血塞通滴丸联合达格列净治疗2型糖尿病合并慢性心力衰竭的效果及对PTS的影响

张立绘,李 明,程兰芳

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)发病率占所有糖尿病的90%～95%。T2DM是引发慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的高危因素之一。T2DM合并CHF发病率约为22%,且发病率逐年上升[1-2]。达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂,可阻断葡萄糖重吸收,促使尿糖排泄量增加,减轻心脏负荷,但单独治疗时效果欠佳[3]。T2DM属于“消渴”范畴,CHF属于“心悸”“胸痹”范畴,以气阴两虚为主要证型。血塞通滴丸属于中药成方制剂,具有活血化瘀、行气通痹之效[4]。血塞通滴丸可改善心肌缺血症状,促进血液循环,保护心功能[5]。目前血塞通滴丸、达格列净联合应用于T2DM合并CHF中的研究报道少见。本研究探究血塞通滴丸联合达格列净治疗T2DM合并CHF的效果,并分析其对血糖、心功能、血栓前状态(PTS)的影响,为临床治疗T2DM合并CHF提供新方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2022年7月—2023年7月张家口市第二医院收治的90例T2DM合并CHF为研究对象。纳入标准:符合T2DM诊断标准[6];符合CHF诊断标准[7],且证实为射血分数中间值的心力衰竭;符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》中气阴两虚证诊断标准[8];无心脏介入手术史者;近1个月内未出现心力衰竭加重或其他心血管事件。排除标准:1型糖尿病者;急性心力衰竭者;伴有严重肝肾功能损伤者;合并严重室性心律失常及心脏原发性疾病者;肾功能急速下降者;反复低血糖者;长期使用免疫抑制药物、糖皮质激素者;合并血液系统疾病者。90例采用RandA 1.0软件系统生成随机数字以1︰1的比例随机分组,即研究组45例、对照组45例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经张家口市第二医院医学伦理委员会审核批准(伦理号:2022-13号),患者均签署知情同意书。

表1 2组T2DM合并CHF一般资料比较

1.2 治疗方法

2组均行常规治疗,包括口服盐酸二甲双胍片或阿卡波糖片、呋塞米片、盐酸贝那普利片、琥珀酸美托洛尔缓释片等。于此基础上对照组给予达格列净(山东鲁抗医药股份有限公司,国药准字:H20213816,规格:10 mg)10 mg每日1次口服,连续治疗3个月。研究组给予达格列净联合血塞通滴丸治疗,达格列净治疗方案同对照组,血塞通滴丸(湖北朗天药业有限公司,国药准字:Z20123047,规格:每丸28 mg)20丸、每日3次口服,连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1)临床疗效:治疗3个月后对比2组临床疗效[9]。显效:空腹血糖(FPG)<7 mmol/L,胸闷气短、心悸、呼吸困难、运动受限等临床症状改善≥70%,心功能分级改善≥2级或达到Ⅰ级;有效:FPG≥7 mmol/L,上述临床症状改善40%～70%,心功能分级改善≥1级;无效:不符合上述标准。总有效率=显效率+有效率。

2)血糖指标:采用AU5800全自动生化分析仪(成都斯马特科技公司)检测2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)水平,采用高压液相色谱分析法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

3)心功能指标:采用M5彩色多普勒超声诊断仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)。于2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后采集空腹外周静脉血8 mL,经离心机(3 500 r/min、离心半径8 cm)离心10 min后取血清冻存。采用胶体金法检测血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。

4)PTS指标:采用ELISA法检测2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后血清组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、血栓素B2(TXB2)水平,试剂盒购自上海酶联生物公司;应用CS-5100全自动凝血分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测纤维蛋白原(FBG)水平。

5)心力衰竭症状与生活质量:采用Lee氏心力衰竭评分评估2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后心力衰竭症状[10],该评分总分24分,分值与心力衰竭程度呈正相关。采用明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)评估2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后生活质量[11],该量表包括21个问题,每项问题记0～5分,总分为105分,分值越高表明生活质量越差。

6)心力衰竭病情相关指标:采用ELISA法检测2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后血清Nexilin水平,试剂盒购自天津康尔克生物公司;采用荧光免疫层析法检测血清可溶性致癌抑制因子2(sST2)水平,试剂盒购自上海将来实业股份有限公司。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

与对照组比较,研究组总有效率明显提高(P<0.05)。见表2。

表2 2组T2DM合并CHF治疗效果[例(%)]

2.2 血糖指标

与治疗前比较,2组治疗1个月、3个月后外周血FPG、HbA1c、2 h PG水平均降低(P<0.05)。见表3。

表3 2组T2DM合并CHF治疗前后血糖指标

2.3 心功能指标及血清NT-proBNP水平

治疗1个月、3个月后,2组LVEF均较治疗前升高,且研究组高于对照组(P<0.05,P<0.01);治疗1个月、3个月后,2组LVEDD、LVESD及血清NT-proBNP水平均较治疗前降低,且研究组低于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表4。

表4 2组T2DM合并CHF治疗前后心功能指标及血清NT-proBNP水平

2.4 PTS指标

与治疗前比较,2组治疗1个月、3个月后外周血t-PA、PAI-1水平均升高,且研究组高于对照组(P<0.05,P<0.01);治疗1个月、3个月后,2组FBG、TXB2水平均较治疗前降低,且研究组低于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表5。

表5 2组T2DM合并CHF治疗前后PTS指标

2.5 心力衰竭症状及生活质量

治疗1个月、3个月后,2组Lee氏心力衰竭评分、MLHFQ评分均较治疗前降低,且研究组低于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表6。

表6 2组T2DM合并CHF治疗前后心力衰竭症状及生活质量评分分)

2.6 血清Nexilin、sST2水平

与治疗前比较,2组治疗1个月、3个月后血清Nexilin、sST2水平均降低,且研究组低于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表7。

表7 2组T2DM合并CHF治疗前后血清Nexilin、sST2水平

2.7 不良反应

2组不良反应比较无差异(P>0.05),见表8。2组不良反应均为轻度,不影响治疗。

表8 2组T2DM合并CHF不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

T2DM可引起血管内皮功能障碍,促使炎性细胞因子生成量增加,加重氧化应激反应,引起心肌细胞坏死或纤维化,改变心肌能量底物利用率,引起舒张功能障碍,诱发CHF。而CHF可激活神经内分泌系统,加剧胰岛素抵抗,加重糖尿病病情严重程度,导致患者预后较差[12]。中医认为T2DM合并CHF病机在于气阴两虚,日久则脾气亏虚,气阴两虚则心气运行无力,心血瘀阻经脉;或脾气亏虚,气血生化不足,水液运化失常,而致血液瘀阻、痰瘀相结,治疗应以活血化瘀、益气养阴、化痰通络为主[13]。

达格列净可抑制肾小管近曲小管上的葡萄糖转运,降低血糖水平,减少心外膜脂肪沉积,抑制心肌组织炎症反应,提高心肌细胞代谢,改善心室重构,并可改善线粒体功能,抑制心肌钠-氢交换,缓解心肌功能障碍[14-18]。血塞通滴丸中三七皂苷具有活血祛瘀、通脉活络、温经止痛之效;黄酮苷具有补益气血、通痹养阴之效;槲皮素具有止咳平喘、消肿利水、清热解毒之效[19]。血塞通滴丸可增加冠状动脉血液流动量,改善血液微循环、血糖代谢,提高心肌收缩-舒张功能,减轻心脏负荷,并可促进冠状动脉侧支循环形成,减轻心肌再灌注损伤[20]。本研究发现血塞通滴丸联合达格列净治疗可提高T2DM合并CHF患者总有效率。李娟等[21]研究表明,血塞通滴丸治疗慢性充血性心力衰竭患者效果显著,可改善心功能,本研究结论与其相符。吕留学[22]研究表明,达格列净治疗T2DM合并射血分数保留的心力衰竭患者可提高治疗效果,本研究结论与其相符。原因可能为联合治疗可提高血糖控制效果,促进血管扩张,增强心肌抗缺血能力,减轻心肌损伤。金爱卿等[23]研究表明,达格列净治疗后可降低FPG、HbA1c、2 h PG水平,有效改善血糖代谢。血塞通滴丸中黄酮苷可改善胰岛素抵抗,促进葡萄糖排泄,减轻线粒体损伤[24]。本研究结果显示,治疗后2组FPG、HbA1c、2 h PG水平均较治疗前降低,证实达格列净、血塞通滴丸联合治疗可有效控制血糖水平。原因可能为达格列净可促使体内多余葡萄糖排出体外,抑制钠-葡萄糖转运,与血塞通滴丸联合作用可促进胰岛细胞功能恢复,有效维持血糖稳定性。LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP可反映心功能状态[25]。本研究结果发现,治疗后研究组LVEF高于对照组,而LVEDD、LVESD及血清NT-proBNP水平低于对照组,与既往研究部分结果相似[26]。既往研究表明,血塞通滴丸中三七皂苷可抑制血小板聚集,逆转心血管重构,减轻心肌细胞损伤[27]。由此推测血塞通滴丸可能通过改善血液循环,增强心肌细胞耐缺氧能力,改善受损心肌细胞结构,降低心肌耗氧量、心脏前后负荷,减轻心肌炎性损伤,进而促进心功能恢复。

CHF患者心功能降低,其肺静脉及上下腔血液淤积可促使血液处于PTS,t-PA、FBG、PAI-1、TXB2可反映PTS,其中t-PA、PAI-1可调节机体纤溶平衡,FBG、TXB2水平升高可促使血小板聚集,导致机体处于PTS[28-30]。本研究结果显示,研究组治疗后t-PA、PAI-1水平高于对照组,FBG、TXB2水平低于对照组,提示联合治疗可减轻PTS。GUGLIELMONE等[31]研究表明,槲皮素可减轻心肌组织炎症反应、氧化应激反应,进而抑制血栓形成。结合本研究结果分析原因可能为,血塞通滴丸中有效成分可疏通心脉、活血化瘀,改善血液流变学,抑制红细胞聚集,激活纤溶系统,并可抑制炎症反应、氧化应激反应,进而改善PTS。同时本研究还发现,研究组治疗后Lee氏心力衰竭评分、MLHFQ评分低于对照组,提示联合治疗可改善心力衰竭症状,提高生活质量。Nexilin、sST2与心力衰竭病情、预后密切相关,其水平升高可激活神经内分泌系统,引起心肌细胞凋亡,其中Nexilin与细胞黏附、迁移等有关,其水平变化随心力衰竭病情加重而升高;sST2可反映心肌纤维化、心室重构程度,并可引起氧化应激反应,加重多器官灌注不足,促进心力衰竭发生发展[32-33]。本研究结果显示,治疗后研究组血清Nexilin、sST2水平低于对照组,提示联合治疗可降低血清Nexilin、sST2水平从而改善心功能,缓解CHF病情进展。推测原因可能为血塞通滴丸中有效成分具有抗氧化、扩血管等作用,可抑制内质网应激、神经内分泌过度激活,减轻线粒体功能障碍,保护血管内皮,改善心功能,导致Nexilin、sST2水平降低[34]。同时本研究还发现联合治疗未增加明显不良反应。

综上,血塞通滴丸联合达格列净治疗T2DM合并CHF的效果显著且安全可靠,并可改善血糖代谢、心功能,缓解PTS,提高生活质量,可能与调节Nexilin、sST2水平有关。但本研究样本量较少,对于其是否可减少主要心血管不良事件的发生及对预后的影响仍需扩大样本量行进一步研究,同时其作用机制仍需通过分子生物学研究进一步明确。