肌壁间肌瘤对生育力影响的研究进展

崔孟颖,赵新蕊,张萍

(山东大学第二医院妇科,山东 济南 250031)

近年来,肌瘤对女性生育和妊娠结局的影响受到关注,不孕女性有5%～10%合并子宫肌瘤,其中1%～2.4%是导致不孕的唯一因素[1]。随着医疗条件改善和生育年龄的推迟,子宫肌瘤对妊娠结局的影响逐渐成为妇产科医师不可忽视的重要问题,对于育龄期子宫肌瘤患者选择治疗方案时应考虑对其生殖预后的影响。

1 肌壁间肌瘤对妊娠结局的影响

1.1 肌壁间肌瘤对自然妊娠结局的影响

肌壁间肌瘤在不孕症发生中的作用尚不清楚,在当前已发表的研究中,肌壁间肌瘤与自然生育力之间的关系研究不足且不够充分。Pritts等人[2]表明,肌壁间肌瘤患者的临床妊娠率、植入率和活产率显著降低,自然流产率显著升高。待孕时间(Timeto-pregnancy,TTP)是指夫妻双方在未避孕且规律性生活开始到妊娠所经历的时间,国内外公共卫生领域的学者们将其作为衡量生育力的指标。Karlsen等人[3]探讨了子宫肌瘤与TTP 之间的联系,结果发现,与没有子宫肌瘤的女性相比,子宫肌瘤患者待孕时间延长,但该研究没有进一步将不同类型子宫肌瘤对自然妊娠时间的影响做继续讨论。

1.2 肌壁间肌瘤对辅助生殖结局的影响

关于肌壁间肌瘤对辅助生殖技术(ART)的影响研究颇多。众多学者认为,影响宫腔形态的壁内肌瘤会对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)产生负面影响,但非扭曲宫腔形态的肌壁间肌瘤对ART 的影响尚无统一意见。金格雅等人[4]发现无宫腔受压的肌壁间肌瘤对ART 结局有不良影响,显著降低了临床妊娠率和活产率,自然流产率反而增高。另有研究表明,与没有肌瘤的年龄匹配的对照组相比,在接受试管婴儿的女性中,2-6cm 的无宫腔受压肌壁间肌瘤与活产率降低有关[5]。Donnez 和Dolmans[6]认为无宫腔压迫的肌壁间肌瘤对辅助生殖的影响主要是由两个关键因素决定的,即肌瘤的大小和肌瘤距子宫内膜间的距离。

基于目前的研究进展,对于不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤,国内多数专家表示不孕症患者肌瘤直径>4cm、距离内膜<5mm,没有其他原因的反复着床失败建议手术治疗,可增加怀孕机率,改善妊娠结局。

2 肌壁间肌瘤影响生育力的机制

2.1 改变宫腔正常形态

内膜及宫腔条件是肌壁间肌瘤对妊娠影响的重要因素,改变宫腔形态的肌壁间肌瘤可降低妊娠成功率。国内外指南中均建议对引起宫腔形态改变的肌壁间肌瘤行手术治疗[7,8]。

2.2 改变子宫内膜和肌层血流

子宫肌瘤可引起子宫内膜血流分布不均。有研究表明改变宫腔形态的肌瘤可以引起移植日子宫内膜下的血管阻力增加,影响内膜局部血流,从而降低着床率和临床妊娠率[9]。此外,肌瘤可影响内膜中的血管生成因子,导致血管生成紊乱[10],造成子宫血流异常,从而影响受精卵着床,降低生育能力。

2.3 引起子宫异常收缩

肌壁间肌瘤可导致子宫肌纤维异常排列,引起肌纤维不协调性收缩,从而影响胚胎植入[11]。Yoshino等[12]采用磁共振技术测定了肌壁间肌瘤患者在胚胎植入过程中子宫蠕动的频率,发现肌瘤会造成子宫蠕动频率明显增加,从而影响精子的输送和胚胎的着床,增加流产的可能。

2.4 影响子宫内膜容受性分子水平

子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力,这一过程受到细胞因子、细胞黏附因子、同源盒(homeobox,HOX)基因等多种因素调节。子宫肌瘤可降低对植入至关重要的细胞因子水平,如白血病抑制因子(LIF)和血管内皮生长因子(VEGF)[13]。肌瘤也能影响植入相关基因的表达,如免疫抑制性糖蛋白(glycodelin)和骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)。HOXA10、HOXA11基因是子宫内膜容受性特征性标志物,由于HOXA10的表达受骨形态发生蛋白2(BMP-2)的调控,Doherty[14]等人发现转化生长因子-β3(TGF-β3)可作为一种信号分子来调控BMP-2,从而降低子宫内膜中HOXA10的表达,干扰胚胎植入。

2.5 假包膜

肌瘤假包膜由压缩的子宫肌层组成,富含胶原纤维、神经纤维和血管,参与肌层创面的愈合过程。目前尚不清楚假包膜厚度的增加是否会增加神经内分泌纤维的数量,但可能会影响子宫肌层收缩力和子宫蠕动,进而影响受孕能力[15]。

3 肌壁间肌瘤剔除术对妊娠结局的影响

3.1 宫腔镜子宫肌瘤剔除术(transcervical resection of myomas,TCRM)

已有文献报道宫腔镜下切除3型肌瘤具有较高的可行性,对患者生殖预后有益。Han等[16]指出,3型肌瘤显著降低IVF患者的累计活产率,超声引导下TCRM 可提高3型肌瘤不孕患者的临床妊娠率和活产率。Zhang和Isaacson[17]明确指出,对于复发性植入失败和不明原因不孕的女性,直径2-4厘米的3型肌瘤在行辅助生殖前应首选TCRM。对于大肌瘤且肌壁间内突少的3型肌瘤而言,宫腔镜操作难度大,术中有出血多、二次手术等风险,因此必须由经验丰富的医生来完成[18]。

3.2 腹腔镜子宫肌瘤剔除术(laparoscopy myomectomy,LM)与经腹子宫肌瘤剔除术(transabdominal myomectomy,TAM)

腹腔镜及经腹肌瘤剔除术适用于有生育需求的肌壁间肌瘤和浆膜下肌瘤。LM 在安全性、术后妊娠率及围产期结局方面,均与TAM 无明显差异[19]。LM 具有手术创伤小、术后恢复快等优点,但LM 手术时间较TAM 长,缝合难度大,术后妊娠子宫破裂的风险较TAM 高,这可能与术者操作技术及过度电凝等有关[20]。对于多发性以及特殊部位的肌瘤,手术难度大,建议首选经腹肌瘤剔除术,但其术后盆腔粘连发生率较高,这可能会对术后生育能力产生负面影响。至今仍缺乏大型的随机对照试验比较经腹与腹腔镜肌瘤剔除术对生育力保护的研究,尽管腹腔镜手术可能在术后恢复方面具有优势,但目前无法确定其在生育结局中的益处[21]。

3.3 机器人辅助腹腔镜子宫肌瘤剔术(Robotic-Assisted Laparoscopic Myomectomy,RALM)

机器人腹腔镜是新兴起的较传统腹腔镜技术更为微创的新技术,已有研究证实RALM 治疗子宫肌瘤的安全性和可行性[22]。一项Meta 分析发现RALM 在术中出血量、住院时间和术后并发症方面比LM 更具优势[23]。另一项单中心的针对123例RALM 术后的回顾性研究中,RALM 后的妊娠率为70.0%,自然流产率为15.5%,早产率约17.2%,RALM 与传统腹腔镜术后的妊娠率没有显著差异[24]。但目前RALM 术后的妊娠资料多源于回顾性研究,存在选择性偏倚,尚无充分依据为有生育需求女性提供更优的术式选择。

4 肌壁间肌瘤其他治疗方法对妊娠结局的影响

4.1 高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)

HIFU 可在超声(US-HIFU)或磁共振成像(MR-HIFU)的指导下进行,在不损伤邻近结构的情况下选择性消融肌瘤,保留子宫结构完整性,缩短术后避孕时间[25]。Zou等人[26]报道,78 名子宫肌瘤患者在US-HIFU 消融后发生80例次妊娠(其中76例为自然妊娠,4例为辅助生殖),平均怀孕时间为5.6±2.7个月,所有患者均在HIFU 治疗后顺利分娩,且其中9名患者在HIFU 治疗前患有原发性或继发性不孕,这提示HIFU 可能在不孕症的治疗中发挥积极作用。但大样本的长期随机对照研究较少,结论不一,用于有生育需求肌瘤患者的治疗仍需要更多的临床数据支持。

4.2 子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization,UAE)

UAE通过阻塞子宫动脉血流使肌瘤发生缺血性坏死,而卵巢血供的30%～50%也来自于子宫动脉卵巢支,所以UAE 术后对患者卵巢储备功能可能有不利影响,同时UAE 也可通过减少内膜局部血流影响内膜容受性,导致生育力受损[13]。Khaw等[27]对药物保守、肌瘤剔除术、UAE 及消融治疗子宫肌瘤的生育结局进行了分析,结果发现UAE 后妊娠的活产率最低,流产率最高。尽管有UAE 术后正常妊娠的病例报道,但与较低的活产率、较高的流产率及产科并发症(如早产和妊娠异常)有关[1]。总之,UAE 治疗子宫肌瘤的安全性存在争议,暂不推荐有生育要求的女性选择UAE治疗子宫肌瘤。

5 结语

目前更多的研究表明,当肌壁间肌瘤影响宫腔形态或直径大于3-4cm 时,可能会影响患者生育能力和IVF结果,对于不改变宫腔形态的子宫肌瘤是否影响生育尚无定论。对于有生育需求的女性,什么情况下需要做手术? 肌瘤剔除术后能否改善患者的产科结局? 以及如果手术是有益的,理想的手术方式是什么? 这些问题仍有待商榷。

总之,对有生育要求的肌壁间肌瘤女性治疗前应权衡对生育的影响,子宫肌瘤的治疗目标不仅是缓解症状,而且是改善妊娠结局。对于子宫肌瘤新疗法如HIFU、UAE 等,目前缺乏大样本循证医学数据支持,但相信随着未来更多的随机对照试验和前瞻性的研究,将会发现其在子宫肌瘤合并不孕患者治疗中的优越性,为其提供最优的治疗方式。