慢性阻塞性肺疾病并骨质疏松症研究进展

刘文慧,夏晓黎,马娇娇

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000;2.甘肃中医药大学附属医院老年病科,甘肃 兰州 730000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease COPD)简称慢阻肺,是一种异质性肺部状态,其特征主要表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰、急性加重,这是由于气道/肺泡异常而引起持续进行性加重的气流受限[1]。全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)已将慢性阻塞性肺病定义为一种可预防和可治疗的疾病[2]。骨质疏松症是COPD 患者最常见的合并症,58项8753名COPD 参与者在内的系统回顾和荟萃分析显示[3],COPD 中骨质疏松的总体发病率为38%,与未患COPD 的患者相比,COPD 患者骨质疏松症的可能性高出近3倍。骨质疏松(Osteoporosis,OP)是一种以骨量减少,骨微结构损坏,骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松症的风险因素包括性别、生活方式、高龄、皮质类固醇治疗、低体重指数(BMI)、荷尔蒙失调、肌肉减少在和一些慢性病[5-6]。

1 COPD并骨质疏松症的发病机制

1.1 RANK-RANKL-OPG 系统

骨重塑是一个较为复杂的过程,成骨细胞促进骨生成,破骨细胞增加骨吸收。保持骨重塑的动态平衡,需要协调成骨细胞、破骨细胞及骨细胞的活性[7]。RANKL是成骨细胞和骨髓基质细胞表达核因子κB 受体活化因子配体,能够刺激破骨细胞活化,活化的RANK 引起接头蛋白TRAF6 的募集,导致NF-κB活化并将NF-κB翻译到细胞核,NF-κB增加c-Fos的表达,c-Fos与NFATc1相互作用,触发成骨基因的转录,最终导致骨吸收和骨质疏松症[9]。RANK 作为NF-κB受体激动剂,位于成熟破骨细胞和破骨细胞前体的细胞表面,跨膜蛋白RANKL可与RANK 结合能够促进破骨细胞前体向成熟破骨细胞分化,直接激活成熟的破骨细胞,引发骨吸收。骨保护素作为RANKL 的内源性诱饵受体,通过RANK 下调RANKL 信号传递,能够与RANKL竞争性结合,阻断RANK/RANKL的相互作用,从而抑制破骨细胞的发展和骨吸收,最终致使骨质疏松的发生[11]。

1.2 炎症反应

全身炎症反应与慢性阻塞性肺疾病骨质疏松症的发展密切相关,在某种程度上,肺实质的破坏与骨结构的破环有关系,炎症细胞因子能够同时作用于肺实质和骨基质[8]。肺功能的降低与炎症标志物的增加有关,已知关键的炎症细胞因子有TNF-α、CRP和IL-6等,这些炎症因子已被证明是骨代谢和重塑的重要调节剂[12-13],一方面,这些炎症因子通过增强中性粒细胞外蛋白酶加重COPD 肺损伤,另一方面,可调节RANK-RANKL-OPG 系统,诱导RANK 和RANKL信号通路介导的骨吸收的表达,使骨吸收和骨形成间的动态平衡被打破,从而阻断骨吸收信号的传递,最终加速骨质疏松的发生。这些炎症因子可有效监测病情变化,能够在临床治疗过程中提供生物治疗靶点[14]。

1.3 蛋白酶及抗蛋白酶失衡

蛋白酶及抗蛋白酶失衡是COPD 形成的重要机制之一,P.Gross提出蛋白酶-抗蛋白酶假说,该假说指出烟雾暴露能够引起下呼吸道炎症细胞的浸润,刺激炎症细胞释放蛋白酶,这些蛋白酶会降解肺泡壁基质,导致COPD 患者肺结构损伤和气道重塑[15-16]。蛋白酶及抗蛋白酶失衡时肺部破坏的酶主要是基质金属酶(MMPs),MMPs是降解细胞外基质和基底膜必不可少的内肽酶[17],单核细胞/巨噬细胞、破骨细胞以及破骨细胞祖细胞能够分泌MMPs,可刺激检测骨吸收,致使骨质疏松症发生,而TIMPs则可防止骨质流失[18]。

MMP-9的增加能够使胶原和弹性蛋白发生反应,而炎性细胞则容易穿过基底膜浸润支气管壁,使炎症和高反应发生的可能性大大增加,进而致使气道破坏增加,引起不可逆性气流阻塞[19-20]。MMP-9亦能激活破骨细胞,促进骨胶原的吸收,作为破骨细胞活化的指标,能够促进骨质疏松的发生。研究[21]表明,COPD 并骨质疏松症患者体内MMP-9 高于骨密度正常的人。由此可见,MMP-9 及MMP-9/TIMP-1升高促使二者比例失调亦是COPD 并发骨质疏松的重要影响因素[24]。

2 COPD合并骨质疏松症的危险因素

2.1 维生素D 缺乏

维生素D 在体内主要以血清25-OH-VD3的形式存在,它可以促进软骨合成及骨骼成熟,使软骨细胞得以发育,同时还能帮助胃肠道对钙、磷的吸收[24],维生素D 水平提高可使血中钙、磷的浓度升高,减少骨质疏松的发生。王立敏等[25]的研究表明,血清25-OH-VD3和水平与骨质疏松患者骨质强度和骨代谢水平正相关。维生素D 能够直接在骨细胞和骨骼肌细胞上发挥作用,缺乏维生素D 易引起骨代谢失衡及骨质疏松的发生,使患者跌倒和骨折风险极大增加[26]。维生素D 在肺部疾病中作用的研究[27]表明,维生素D 可能在慢阻肺的发生和发展中发挥作用。

2.2 糖皮质激素的应用

骨质疏松症通常发生在用糖皮质激素治疗COPD 期间[27],口服糖皮质激素使患者患骨质疏松症的风险增加了1.56-3.38倍,并且风险会随着糖皮质激素的累积剂量而显著增加[28]。最新的一项研究表明,糖皮质激素的使用会大大增加骨质疏松症发生的风险,降低骨密度[29]。糖皮质激素具有减少骨保护素,抑制成骨和促进骨吸收作用,影响体内骨的动态平衡,抑制胰岛素样生长因子-1、睾酮生成;对于骨细胞之间的串扰,高浓度的糖皮质激素增加了RANKL/OPG 的比例,以增强骨吸收[30]。此外,糖皮质激素主要作用于成骨细胞的线粒体,导致活性氧自由基(ROS)的积累,并诱发病理性坏死[31-32]。一方面,糖皮质激素的应用会加剧骨质疏松的发生率,另一方面,骨质疏松并发骨质使病人长期卧床则使肺功能下降,需要服用糖皮质激素规律治疗,容易形成恶性循环。

2.3 肌少症

间充质细胞内同时含有肌肉与骨骼,二者受到共同的基因控制,拥有相同的旁分泌、内分泌调节及相似的分子信号调节通路[33]。肌少-骨质疏松症(osteosarcopenia)的概念基于肌少症和骨质疏松症具有相同的病理生理基础而提出。COPD 患者由于呼吸困难和体力活动受限,平素运动量减少,体力活动水平的下降或者长期卧床导致肌肉废萎退化和骨量丢失,导致肌肉机械负荷刺激减弱,进而引发骨质疏松症[34]。研究表明[35]COPD 中骨质疏松症的患病率为44%,伴有肌肉减少症的COPD 患者的骨质疏松症患病率为63%。肌肉减少症也是COPD 患者骨质疏松症的独立危险因素,少肌症的出现破坏肌肉-骨骼平衡,增加跌倒的风险。

3 预防与治疗

3.1 改变生活方式

COPD 并骨质疏松症患者应该均衡饮食,补充营养,饮食中应包含足够的钙和维生素D,以促进骨骼健康。可以通过摄入奶制品、鱼类、绿叶蔬菜等食物来增加钙和维生素D 的摄入量,或在医生指导下补充钙和维生素D 的药物此外,必须戒烟限酒,限制碳酸饮料的使用,减少骨骼损伤的风险。此外,COPD 患者可以选择适合自己的有氧运动、力量训练或者日常活动来进行训练,以增强骨骼和肌肉的力量,提高骨密度。

3.2 肺康复

对于COPD 患者来说,由于呼吸困难和气短等症状,常常待在室内,活动量减少,运动能力显著下降,最终致使肌肉废萎不用。研究表明[36],肺康复可有效改善COPD 患者肺功能。肺康复是一种综合性的治疗方法,旨在改善肺功能、减轻呼吸困难、提高生活质量和促进康复。肺康复的主要目标是通过运动训练、呼吸训练、教育和支持等综合管理COPD 和骨质疏松症来改善肺功能和身体状况,预防并发症的发生。有证据表明,有氧运动可以增强肌肉力量和骨骼密度,减少骨质疏松症的风险,而力量训练(抗阻训练+平衡训练)可有效预防老年人跌倒和骨折的风险[37]。

3.3 药物治疗

慢性炎症和使用糖皮质激素药物治疗COPD可能导致骨质流失。临床上治疗COPD 并骨质疏松症多联合补充钙和维生素D,二者联合使用疗效大大高于单用,由于对COPD 并骨质疏松药物研究干预较少,且研究证实,治疗骨质疏松的药物可用于治疗COPD 并骨质疏松。唑来膦酸是一种双磷酸盐药物,作为临床中治疗骨质疏松的一线药物,唑来膦酸、降钙素、PTH 类似物等能通过抑制RANKL介导的NF-κB信号通路抑制破骨细胞活性,诱导破骨细胞凋亡[38]。研究表明[39]唑来膦酸能够有效改善COPD 患者并骨质疏松骨量代谢情况,增加骨密度,减轻骨痛。

4 小结

总而言之,COPD 并骨质疏松症受到多种因素影响,包括炎症反应、基质金属蛋白酶、糖皮质激素、吸烟等,但其机制尚未完全明确。骨质疏松症作为最常见的肺外并发症之一,严重影响患者生活质量,应该高度重视,首先是要预防骨质疏松,对于COPD患者,应及时进行骨密度的筛查,尽早干预治疗,制定个性化治疗方案,提高患者生活质量并改善预后。