糖化血红蛋白与糖尿病视网膜病变视网膜神经退行性改变相关性研究现状

李新伊,朱柏扬,张昱

(1.丹东市第一医院,丹东 118000;2.山东第一医科大学,济南 250117;3.青岛市市立医院,青岛 266000)

DR 的特征性改变是高糖状态时引起视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)的结构和功能破坏,神经胶质细胞活跃增生,视网膜中正常的神经血管稳态失衡[1]。Hb Alc作为体内血糖水平的主要监测指标之一,与葡萄糖水平呈正相关,受其他因素影响较小。Hb Alc升高可激活体内多种代谢通路,引起神经退行性改变及微血管病变的发生。因此,监测Hb Alc对DR 病变的诊断及病情严重程度评估有着重要的意义。

1 糖尿病视网膜病变的视网膜神经退行性改变

视网膜神经血管单元通过血流调节和维持血-视网膜屏障的完整性动态影响视网膜循环和神经系统[2]。根据不同类型细胞的代谢需求自动调节,以确保氧气和营养的输送与神经视网膜限定区域的活动相匹配。在DR 中,这种微妙的平衡供氧中断引起神经血管耦合发生异常[3]。在DR 临床征象出现之前,存在明显视网膜神经损伤。

1.1 视网膜神经节细胞

缺血、缺氧导致RGCs轴浆运输阻滞,引起神经营养因子缺乏[4]。高糖水平造成糖酵解途径过饱和,葡萄糖经由多元醇通路代谢为山梨醇、果糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)在细胞内积聚[5]。过量的NADH 通过线粒体电子传递链等途径产生活性氧自由基而引起氧化应激反应,加速RGCs损伤[6]。蛋白质经非酶糖基化产生大量晚期糖基化终末产物[7],触发多种细胞信号转导通路,促进炎性细胞因子产生和自由基释放,介导细胞凋亡、胶质反应、血管炎症及新生血管生成等[8]。

1.2 神经胶质细胞:包括Müller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。

1.2.1 Müller细胞

DR 中Müller细胞内的谷氨酰胺合成酶活性下降,谷氨酸缓慢氧化引起神经元兴奋性毒性作用[9]。活化的Müller细胞会释放多种炎性细胞因子,改变神经元足突终板结构从而加重细胞损伤和凋亡,分泌大量血管内皮生长因子(VEGF)破坏血-视网膜屏障[10]。病变早期活化的Müller细胞向闭塞的毛细血管内生长,晚期增殖迁移形成新生血管膜,Müller细胞的过度胶质化会形成胶质瘢痕,抑制神经元的存活和再生,使视网膜结构折叠或收缩[11]。

1.2.2 星形胶质细胞

持续高糖状态可刺激星形胶质细胞过度表达,胶质细胞肥大和神经元纤维酸性蛋白迅速上调直接参与视网膜神经胶质网络的重塑[12]。胶质细胞反应性增生与VEGF 含量和先天性免疫相关通路的表达增加有关,诱导炎症细胞因子的过度表达,使视网膜微血管渗漏加剧[13]。

1.2.3 小胶质细胞

高糖时小胶质细胞被激活迁移到外层视网膜,产生谷氨酸、免疫细胞激活剂、炎性细胞因子和趋化因子,使血管通透性增大[14]。高糖使分泌神经毒性因子的小胶质细胞数量显著增加,而分泌神经营养因子的小胶质细胞数量逐渐减少,致使体内神经毒性因子和神经营养因子失衡,从而加剧视网膜细胞的死亡[15]。

2 糖化血红蛋白与糖尿病视网膜神经退行性改变的相关性

2.1 糖化血红蛋白

Hb A1c反映了受检者体内1-2 个月的平均血糖水平。Hb Alc的高表达使体内多条代谢途径激活,包括蛋白激酶C 被活化,氧化应激反应加剧,诱发氧化/抗氧化失衡,活性氧及自由基产生过多[16]。Hb Alc升高诱导凝血酶发生糖基化反应,促使微血管壁损伤、血细胞凝聚,使其血管内皮细胞功能减弱[17],炎症性细胞因子影响机体组织葡萄糖的利用,导致Hb Alc升高,加重视网膜神经退行性改变及微血管病变[18]。

2.2 糖化血红蛋白与糖尿病视网膜病变的相关性

Hb A1c每降低1%,可将发生全身和眼部并发症的风险降低40%[19]。近年来,越来越多的学者开始关注Hb Alc 与DR 的关系,过去的学者认为,Hb Alc与黄斑区视网膜血管密度及黄斑无血管区形态之间没有关联[20]。Horváth H 等人[21]的研究表明,糖尿病患者脉络膜较对照组明显变薄,年龄和高血压与脉络膜变薄显著相关,而与Hb Alc水平的相关性不明显。但是,朱秋健等人[22]的研究发现,Hb Alc与黄斑区血流灌注等相关指标存在相关性,说明随着Hb Alc升高,会导致糖尿病患者视网膜黄斑区血液灌注量下降和黄斑无血管区形态的改变。CARPINETO 等人[23]的研究证实在糖尿病早期,患者出现微血管病变前已发生神经退行性改变,视网膜神经节细胞内丛状层(IPL)及RNFL 厚度均变薄。视网膜黄斑区神经节细胞复合体(m GCC)分为RNFL、神经节细胞层(GCL)、IPL 3层结构,测量糖尿病患者的m GCC 厚度能够间接反映RGCs的受损情况。Zhu Tiepei等人[24]评估了没有DR 临床证据的2型糖尿病患者视网膜厚度和视功能的变化,发现糖尿病患者黄斑上缘GCC厚度显著降低,视盘周围RNFL厚度无明显变化。这些结果表明,没有视网膜病变的糖尿病患者中,GCC的减少比视盘周围RNFL 变薄要早得多。van Dijk等人[25]于2010年的研究表明,糖尿病患者的黄斑中央周围区域的GCL厚度与黄斑周围区域的RNFL 厚度之间存在显著相关性。van Dijk等人[26]于2012年对无或轻度DR 的2型糖尿病患者进行了另一项研究的结果显示,和对照组相比,黄斑中央周围区域的RNFL、GCL和IPL 变薄,Hb Alc水平与GCL 厚度之间没有统计学上的显著相关性。Hegazy A I的研究[27]评估了一组无DR 的糖尿病患者的视网膜m GCC的整体丢失体积(GLV%)和局部丢失体积(FLV%)及实际厚度的损耗,研究发现糖尿病组中心凹厚度与平均、上、下m GCC 呈正相关,与GLV%和FLV%呈负相关。作为视网膜神经结构损伤的早期敏感指标,糖尿病组FLV%明显高于正常组,并与Hb Alc水平呈负相关。表明在血管病变出现之前,糖尿病导致黄斑区RGCs明显的局灶性丢失,且与血糖水平高度相关。张敏等人[28]的研究对比了早期DR 患者与正常人的视盘周围RNFL厚度,发现早期DR 患者上方、下方、鼻侧三个象限的厚度均低于正常对照组,均与体内Hb Alc的水平存在相关性,即Hb A1c含量越高,视网膜神经纤维层厚度越薄。Fahmy R 等人[29]的研究发现,与健康对照组相比,糖尿病患者上方的视盘周围RNFL 厚度与血糖控制有关,这与上述研究结果基本一致,研究同时发现高Hb A1c 组比正常Hb A1c 组患者RNFL 厚度减少的更加明显。熊飞等人[30]的研究在也分析了不同水平Hb Alc组视网膜各象限RNFL厚度,发现高Hb A1c组各象限RNFL 厚度高于正常Hb A1c组,说明血糖控制不佳,Hb A1c高时可能引起视盘周围视网膜RNFL 增厚,并以视盘上方象限尤为显著。这一结果与RANIA 等人的研究结果存在差异,考虑此研究中可能包含了更多肉眼无法观察到的RNFL增厚水肿的病例。Shin JY[31]的研究同样表明RNFL 的损伤与Hb A1c相关,证实高糖状态启动了氧化应激、神经细胞轴浆运输障碍等机制,致使视网膜神经结构受损。

Hb Alc早已被美国糖尿病协会等组织作为糖尿病的诊断标准,以Hb Alc与视网膜病变的关系来确定独立的切点协助临床诊治,越来越多的研究也聚焦于此,但不同Hb Alc水平下视网膜各层结构的变化还需要在此后的临床研究中进一步的讨论和探索。

综上所述,Hb A1c作为筛查糖尿病高危人群的预测性生化指标越来越受到人们的关注,但目前的研究对于Hb A1c对视网膜各象限神经纤维厚度变化的结果存在不一致的结论,需要更精确的分组、大样本的数据研究来证实。