高毒力肺炎克雷伯杆菌致多部位感染的病例分析

刘莹 卢宁

肺炎克雷伯杆菌是一种较为常见的机会性病原体,属革兰阴性杆菌, 随着临床抗生素使用增多, 近年来肺炎克雷伯杆菌临床发生率较前明显增高, 已成为仅次于大肠埃希菌的第二大条件致病菌, 其中感染仍以呼吸道感染最为常见［1］。基于其高毒力和易发转移性感染的特征, 可引起呼吸系统感染、泌尿系统感染以及肝脓肿等, 甚至可以发展成脓毒血症。根据其毒力特征, 可分为经典和高毒力型肺炎克雷伯杆菌感染常累及全身, 病情发展迅速, 累及多脏器, 预后极差, 死亡率高［2］。近期于本院诊治的对于多种药物敏感的高毒力肺炎克雷伯杆菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae,hvKP)感染患者, 均出现多个器官及组织脓肿, 伴有严重的多脏器损害, 且疗程均较长, 本文将这3 个病例特点及治疗方案总结归纳, 对其进行回顾性分析, 为临床应对此类感染提供参考, 望对此致病菌多加重视, 早期根据药敏结果针对性用药, 减少患者住院时间, 提高临床治疗效果, 改善预后。

1 临床资料

病例1：患者男性, 35 岁, 以“尿痛5 d, 加重伴头晕呕吐1 d”为主诉于2020 年3 月26 日入院, 既往痛风病史10 余年, 双手掌指关节畸形, 2 型糖尿病病史3 年, 平素血糖控制欠佳。吸烟、饮酒史20 余年,查体：体温(T)：36.8℃, 脉搏(P)：116 次/min, 血压(BP)：120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神清, 体型肥胖, 耳廓、掌指关节多处可见痛风石, 右侧鼻翼软组织发红、肿胀、皮温高、有压痛。右膝关节红、肿、热、痛。入院时血糖29.0 mmol/L, 尿常规白细胞1417.1/μl,肺CT 提示双肺大小不等结节影, 予以降糖、补液、抗炎对症治疗。患者住院过程中出现抽搐, 完善头部CT未见异常, 右侧面部皮下类圆形软组织影。进一步完善头颅核磁检查提示双侧大脑半球及小脑多发异常信号影, 再次查肺部CT 增强提示：双肺内多发结节, 伴空洞形成。抽取患者右侧膝关节液留取化验, 关节液培养结果回报：肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种, 仅对氨苄西林耐药, 最后诊断为：尿路感染、肾脓肿、肺脓肿、脑脓肿、鼻翼面部软组织感染、化脓性关节炎、痛风、2 型糖尿病, 予以头孢吡肟 2.0 g, q.8 h., 静脉滴注(静滴), 患者住院期间出现呼吸衰竭、消化道出血、肝损伤、急性肾损伤等多器官功能障碍综合征, 住院共22 d,患者体温及感染指标呈下降趋势, 患者由于经济原因出院, 出院后持续院外静滴头孢曲松2.0 g q.12 h.。随访：出院数日后于家中死亡。

病例2：患者男性, 63 岁, 以“尿频尿急尿痛2 周, 发热8 d”为主诉于2020 年2 月21 日入院, 既往体健。患者入院前门诊化验尿常规尿糖2+, 白细胞3+,镜检白细胞639/μl, 自行口服“阿奇霉素”等药物无好转后入院。考虑尿路感染, 入院后给予头孢唑肟静滴抗炎, 血糖增高予以胰岛素调节血糖。2020 年2 月24 日腹部CT 回报肝脓肿, 更换为头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗炎治疗, 2月26日患者突发腹痛伴寒战高热, 血压下降,急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分13 分, 序贯器官衰竭评估(SOFA)评分4 分, 诊断：肝脓肿, 脓毒性休克, 尿路感染, 立即完善血培养,升级为美罗培南抗炎治疗, 3 d 后血培养结果回报：肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种, 仅对氨苄西林耐药, 随后降阶梯使用头孢哌酮联合奥硝唑治疗。3 月16 日复查腹部CT 肝脓肿明显吸收。住院期间患者白细胞计数高达36×109/L, 降钙素原(PCT)达22.34 μg/L, C 反应蛋白(CRP)达144.14 mg/L, 共住院25 d, 出院后未再使用任何抗菌药物。5 月13 日随访时腹部CT 提示肝脓肿明显吸收。出院6 个月后随访无复发。

病例3：患者女性, 70 岁, 以“左下肢肿胀伴发热4 d”为主诉于2020 年3 月19 日入院, 既往糖尿病病史, 化验白细胞计数21×109/L, 中性粒细胞百分比(N) 88.7%, CRP 139 mg/L, 完善腹部、肺部CT 及彩超检查提示肝脓肿、肺脓肿(见图1)、左小腿低回声包块,左下肢深静脉血栓, 急诊行下腔静脉滤器植入术。术后患者出现脓毒性休克、急性肾损伤、急性肝损伤及凝血功能异常等多器官损害, 给予“比阿培南”静滴抗炎治疗, 2020 年3 月23 日患者左下肢肿胀较前略有缓解, 皮温高, 彩超提示左小腿低回声包块, 脓肿伴液化形成。当日超声引导下穿刺出脓血性液体, 同时予穿刺液送检, 3 月25 日穿刺液培养结果回报：肺炎克雷伯杆菌肺炎亚种, 仅对氨苄西林耐药。3 月26 日根据药敏降阶梯为“莫西沙星”抗炎治疗14 d, 先后应用哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、氨曲南静滴, 出院前复查肝肺脓肿均见吸收(见图2), 左小腿脓肿也逐步吸收。共住院60 d, 出院后口服“头孢克肟”“左氧氟沙星”抗炎及“利伐沙班”抗凝治疗共3 个月, 病后6 个月随访无复发。

图1 肝脓肿、肺脓肿影像学资料

图2 出院前复查肝肺脓肿影像学资料

2 讨论

1986 年我国台湾第一次提到了高毒力肺炎克雷伯杆菌的概念, 由于其可引起多部位感染甚至多部位脓肿, 故定义为高毒力, 至今为止, 高毒力肺炎克雷伯杆菌尚无进一步公认的定义［3］, 此后高毒力肺炎克雷伯杆菌所致的多器官脓肿已成为严重威胁患者生命的感染类型, 感染高毒力肺炎克雷伯杆菌可引起多个器官或组织部位的感染, 如肺、泌尿系统、肝脏、神经系统、眼、肌肉组织等转移性感染, 常表现为局部脓肿, 进而进展为组织液化、坏死［4］。高毒力肺炎克雷伯杆菌与普通肺炎克雷伯杆菌的区别主要有以下几个方面：①高毒力肺炎克雷伯杆菌除感染长期卧床或免疫力低下的患者外还可以感染既往体健的青中年人群,本文3 例患者年龄均在70 岁及以下, 其中最年轻患者仅35 岁。②高毒力肺炎克雷伯杆菌感染较多以肝脓肿为第一症状就诊, 并可累及多个组织器官出现感染灶。③高毒力肺炎克雷伯杆菌的培养菌落多为高粘表型, 具有高粘表型的肺炎克雷伯杆菌的致病力和毒力明显更强, 更容易引起健康年轻患者的严重迁徙性感染［5,6］。在高毒力肺炎克雷伯杆菌感染的患者中, 有较多研究已经证实, 除糖尿病外, 免疫功能低下、风湿免疫病、消化系统疾病、恶性肿瘤、近期手术史也是肺炎克雷伯杆菌感染的危险因素［7-9］, 但糖尿病仍是肺炎克雷伯杆菌感染的主要危险因素, 主要因为血糖升高时中性粒细胞的吞噬杀菌功能被明显抑制, 使感染几率增加［10,11］。本文中的3 例患者平均年龄56 岁, 其中2 例患者伴有高血糖病史, 且平素血糖控制差, 1 例患者虽然既往否定糖尿病病史, 但入院后血糖偏高, 需胰岛素控制血糖, 这与之前报道的高毒力肺炎克雷伯杆菌所致肝脓肿中合并糖尿病比例高达76.3%这一结果一致［12］。高毒力肺炎克雷伯杆菌常呈现出多发性感染, 也曾有病例报告指出多部位感染除了较多的肺部和肝脏外, 还有化脓性脑膜炎, 心内膜炎、眼部、肌肉组织感染等, 但发生率较低, 因此高毒力肺炎克雷伯杆菌感染后都要积极寻找感染病灶, 同时尽可能早期提供病原学检测, 依据病原学检测结果使用敏感药物, 避免经验性用药后造成耐药菌感染。

肺炎克雷伯杆菌多数侵袭部位为肺部, 因此早期识别肺部影像学尤为重要, 由于早期急性肺炎克雷伯杆菌肺炎不明显, 早期不易被发现, 需多次复查CT 明确肺部感染进展情况, 肺炎克雷伯杆菌肺炎的CT 表现具有多种形式, 其中典型的表现是叶间裂下坠, 除此之外还可以表现为大叶型、小叶型, 也可以局限在部分肺叶或者双肺下叶, 形成多发性蜂窝状脓肿或空洞形成, 或者沿支气管束走行, 类似支气管肺炎影像。因此早期行肺部CT 检查有利于及时发现肺脓肿空洞形成［13］, 早期识别感染的数量、范围以及早期制定治疗方案, 及时挽救患者生命。

高毒力肺炎克雷伯杆菌的感染往往病情严重且进展迅速, 一般会首选级别较高, 广覆盖的抗菌药物, 根据2020 年发布的药敏监测数据显示, 高毒力肺炎克雷伯杆菌对临床上使用的常见抗菌药物的耐药率较低［14］, 这与本概念观察到的临床结果一致, 高毒力肺炎克雷伯杆菌对临床抗生素均敏感, 包括三代头孢、四代头孢、喹诺酮类以及碳青霉烯类药物等, 但对氨苄西林天然耐药［15］。积极用药后治疗效果仍不尽人意, 或者住院时间仍很长。虽然目前对于高毒力肺炎克雷伯杆菌暂无明确的最佳治疗药物, 但是建议在肝肾功能安全的前提下, 首先考虑对组织脏器敏感、渗透性强、副作用小的药物。本文中介绍的3 例患者均感染高毒力肺炎克雷伯杆菌明确, 出药敏结果后均及时调整为敏感的四代头孢或碳青霉烯类药物加强抗感染治疗, 但部分仍无明显改善, 这提示对于高毒力肺炎克雷伯杆菌感染应更早期使用敏感的抗生素［16］, 但仍要重视过于积极的广覆盖治疗会导致耐药菌的产生。有研究指出: 在我国肺炎克雷伯杆菌对头孢类抗生素的耐药性可达40%以上［17,18］, 随着β-内酰胺酶的产生, 肺炎克雷伯杆菌耐药性逐渐增加［19］。虽然目前发现的高毒力肺炎克雷伯杆菌的耐药率没有普通肺炎克雷伯杆菌严重, 但是高毒力肺炎克雷伯杆菌可致健康年轻人的严重感染, 且多发生多器官迁徙性感染, 一旦高毒力肺炎克雷伯杆菌广泛耐药,那么高毒力肺炎克雷伯杆菌所致的感染将会非常难控制, 死亡率将会上升。

本文中3 例患者均出现2 个及2 个以上部位的感染, 2 例患者伴有休克, 3 例患者平均住院时长35.6 d,其中1 例患者出现颅内多发脓肿, 出院后死亡, 其余2 例患者疗程也相对较长, 目前对于肺炎克雷伯杆菌治疗指南并没有统一建议使用哪种抗菌药物更好或明确的治疗时间, 但临床中对于肝脓肿的治疗总疗程至少应持续4～6 周, 肺脓肿患者总治疗疗程至少6～8 周,脑脓肿则时间更长, 并且在持续静脉用药后, 对于体温正常或者感染指标下降的患者可序贯为口服抗生素治疗, 亦有文献表明除了早期使用敏感的抗菌药物治疗外, 经皮肝脓肿穿刺引流可提高肝脓肿患者生存率, 预后良好, 这样不仅可以缩短住院时间, 也可减少患者经济费用。

综上所述, 高毒力肺炎克雷伯杆菌的感染往往危重, 需引起临床医生的重视, 希望随着科学技术的发展, 高毒力肺炎克雷伯杆菌的检测手段及预防治疗技术随之提高, 尽早识别及诊断, 根据药敏试验使用敏感抗菌药治疗, 减少耐药菌株的出现, 缩短患者住院时间, 逐步完善和提高对于高毒力肺炎克雷伯杆菌的治疗方案。