中医药预防大肠息肉术后复发证型证素分布及用药规律研究

谢伟昌 陈 楠 姜小艳 王洪亮 刘 磊 罗 爽 张伟健 郭绍举 黄 彬

广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033

大肠息肉是指由黏膜表面向肠腔内突出的隆起性病变，从病理上可分为非肿瘤性息肉和腺瘤性息肉。非肿瘤性息肉包括炎性息肉、错构性瘤和增生性息肉，几乎不发生癌变。腺瘤性息肉分为管状腺瘤，绒毛状腺瘤、管状-绒毛状腺瘤及锯齿状腺瘤，已被公认为结直肠癌的癌前病变[1-3]。目前，内镜下微创治疗已成为临床阻断息肉癌变的首要方式，但绝大多数患者经过治疗后息肉复发风险较高，有研究[4-5]显示，大肠息肉切除后1年复发率为37%，3年复发率为54.2%。因此，预防大肠息肉切除后的复发对预防结直肠癌的发生具有重要意义。近年来，在国内中医学工作者的共同努力下，中医药对该病的防治已积累了较丰富的经验，大量的临床报道表明通过中医药治疗，不仅可以有效缓解大肠息肉患者的临床症状，而且降低复发率，提高根治率，不失为内镜治疗以外的一种有效治疗手段。但目前中医界对大肠息肉临床分型比较混乱，各医家从自身认识和经验拟定治则治法，处方多为自身总结的经验方或自拟方，不利于后代医家的学习及传承。本研究以各医家处方为切入点，基于中医传承辅助平台V2.5系统，通过提取近二十年国内公开发表的相关文献涉及的证候要素，运用关联规则、系统熵聚类以及改进的互信息法等一系列高级的数据挖掘方法对各医家处方中的药物基本信息、核心药对组合和组方规律进行分析，探究不同医家处方背后的潜在共性，为中医药预防大肠息肉术后复发提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源 所有处方来源于近二十年发表在维普全文期刊数据库、万方数据、中国生物医学文献数据库(CBM) 、中国期刊网全文数据库(CNKI)的相关文献。

1.2 纳入标准 ①用于预防大肠息肉复发患者的处方；②剂型为中药汤剂的处方；③提供具体药物组成的处方；④有标明出处的处方。

1.3 排除标准 ①剂型非中药汤剂的处方；②未提供具体药物组成的处方；③未注明出处的处方；④重复发表文献；⑤统计错误文献。

1.4 分析软件采用 由中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台(V2.5)软件。

1.5 数据录入与预处理 依据《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[6]将文献中涉及的证候要素进行提取，如将证候“脾虚湿热瘀阻证”拆分为病位证素“脾”“大肠”及病性证素“气虚”“湿热”“血瘀”[7]；根据 2020 新版《中华人民共和国药典》[8]对由系统中提取出来的方剂中所涉及的中药名称、四气五味、归经情况作统一规范化处理，如将文献方剂中使用的“大血藤”“法夏”等统一为“红藤”“半夏”等；上述数据均由双人负责录入，采用对照审核的方式以确保数据的准确性、科学性。

1.6 数据分析

1.6.1 频次统计分析 运用中医传承辅助系统的“基本信息统计”功能，对方剂中所有中药的出现次数、性味归经情况进行统计并导出。

1.6.2 组方规律和新方分析 运用中医传承辅助平台Apriori关联规则、复杂系统熵聚类等算法对病案方剂中的核心用药组合和组方规律进行分析统计，通过提高“支持度(支持度个数)”和“置信度”的方法来提取核心药物组合。新处方则通过熵层次聚类的分析方法来提取。

2 结果

本研究共收集到数据库相关文献所载预防大肠息肉复发的处方105首，涉及中医证型30种，中药186味。

2.1 中医药预防大肠息肉复发的证型、证素分析

2.1.1 证型分布 105首处方中，共涉及证候类型30种，总频次为105次，其中脾虚湿热瘀阻证、脾虚湿瘀证、脾肾阳虚出现频次最高，出现频次≥4次的8种证候类型分布见表1。

表1 高频证型(使用频数≥4次)使用频数表

2.1.2 病位证素分布 105首处方中，共涉及病位证素6个，总出现频次为239次，其中以大肠、脾、肾为常见病位要素，具体分布见表2。

表2 病位证素分布情况表

2.1.3 病性证素分布 105首处方中，共涉及病性证素共12个，总出现频次为286次；前3位依次为血瘀、气虚、湿热，具体分布见表3。

表3 病位证素分布情况表

2.2 中医药预防大肠息肉复发的用药规律分析

2.2.1 中药使用频率分析 105首方中，共涉及中药185味，使用频次共1166次；其中白术使用次数最多，其次为茯苓、甘草、党参、薏苡仁、白花蛇舌草等，使用频次≥20次的12味中药频次和频率(频次/105×100%)分布见表4。

表4 高频药物(使用频数≥30次)统计情况表

2.2.2 中药性味分析 185味药物中，药性按使用频次高低主要分布为温、平、寒、凉、热，其对应频次依次为386次、323次、298次、67次、38 次；药味主要分布为甘、苦、辛、酸、涩、咸，其频次分布为590次、538次、387次、98次、73次、35次；具体分布如图1、图2所示。

图1 药性分析情况图

图2 药味分析情况图

2.2.3 中药归经分析 185味药物中，共涉及10条经络，排名前3位的依次为脾经(720次)、胃经(513次)、肺经(457次)，中药归经频次如图3所示。

图3 中药归经分析情况图

2.3 组方规律分析

2.3.1 基于关联规则的组方规律分析 应用 Apriori 关联规则算法，将置信度设定为0.6，支持度设置为15%，可得到纳入处方中的核心药物组合139对，出现频次最高的前3对药物组合分别为“党参-白术”“白术-茯苓”“党参-茯苓”，其中出现频次≥ 26 次的18对核心药物组合见表5；纳入处方的核心药物组合网络展示如图4所示。

图4 纳入处方的核心药物组合网络图

表5 处方中核心药物组合表(支持度15%，置信度0.6)

2.3.2 基于改进的互信息法的药物关联度分析 依据收集到的105首方，结合经验对参数设置在不同数值的结果预读，将相关度设置为5，惩罚度设置为2进行聚类分析，得到157条纳入处方中药对的关联度。关联系数≥ 0.031的18对药对组合结果见表6。

表6 处方中关联系数≥ 0.031的常用药对表

2.3.3 基于聚类的潜在药物组合及新方分析 根据相关度与惩罚度的相互约束原理，对药物间的关联进行复杂系统熵聚类分析，得到潜在的6对 3～4 味药物核心药物组合，对这6对潜在的核心药物组合进行无监督的熵层次聚类分析，可演化出预防大肠息肉复发的新处方3首；结果见表7，新方的网络可视化展示如图5所示。

表7 处方演化的潜在药物组合及新方组合表

3 讨论

中医学对大肠息肉的描述最早见于《黄帝内经》，《灵枢·水胀》载：“肠覃何如？岐伯曰：寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。”根据其临床表现，可归属于中医学肠癖、肠覃、泄泻、便血、积聚等范畴。对于本病的病因病机、辨证分型，诸多医家的认识不统一，对后续研究造成影响。

本研究共收集到中医药预防大肠息肉术后复发的处方共 105首，涉及中医证型30种，中药186味。研究结果显示(详见表1、表2、表3)，脾虚湿热瘀阻证、脾虚湿瘀证、脾肾阳虚证出现频次最高，以大肠、脾、肾为常见病位要素，血瘀、气虚、湿热分列辨治大肠息肉核心证素的前三位。正如《景岳全书》云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”脾胃是后天之本，主运化水谷精微，滋养五脏六腑；又是气血生化之源，脾气旺盛则正气充足，胃肠气机通畅，水湿、痰浊、糟粕不能留滞。脾气充旺，则健运有权，痰湿无以生，保持血气通畅；若脾胃虚弱，则化生无源，运化失司，则酿湿生痰，气血瘀滞，郁久化热，湿热邪毒蕴结，瘀滞积结肠道，形成息肉。因此，脾虚导致的痰、湿、瘀是息肉形成的关键病机。息肉术后的创伤可进一步加重脾气虚弱，导致湿热、瘀血内生，诱发息肉再生[9]。

从用药规律上看(详见表4)，以白术、茯苓、甘草、党参、薏苡仁、白花蛇舌草出现频次最高，前四味可组成益气健脾第一要方——四君子汤，进一步证明脾气虚在大肠息肉发生发展过程中的重要影响。其次为薏苡仁，与茯苓利水渗湿，能够使湿气无所聚，痰无由生，且兼以健脾，杜绝痰湿之源。再次为白花蛇舌草，具有清热解毒利湿之功，现代药理实验[10]证明，白花蛇舌草具有抗肿瘤的效果，且显示不同浓度的提取物均可抑制结肠癌细胞株的增殖。从用药性上发现(如图1所示)，温、平、寒为药性前三位，温性药既能补脾益肾、扶正固本，亦能温胃阳、化痰饮，正所谓“病痰饮者当以温药和之”；平性药则以平补脾胃、淡渗利湿药物为主，治疗大肠息肉往往服药疗程较长，平性药久服避免出现寒凉败胃、温热上火之虞；寒性药多为清热解毒散结之品，一方面与该病湿热毒结的病理特性相对应，另一方面可佐制补益之品的温燥之性。从药味上看(如图2所示)，以甘、苦、辛出现频次最高，甘味能补、能和，能缓，具有补益、和中、调和药性的作用，与核心证素气虚相对应；苦能泄、能燥、能坚，具有清热、燥湿、坚阴之功，与核心证素湿热相对应；辛能散、能行，具有发散、行气活血的作用，与核心证素血瘀相对应。在归经方面(如图3所示)，以脾经、胃经、肺经为最多，脾经、胃经再次体现脾胃气虚为该病的核心病机；肺经则为从肺论治大肠息肉提供了更多的理论依据，亦印证了中医脏腑表里学说之肺与大肠相表里。

由关联规则算法可从系统中提取出18对频次≥ 26 次的核心药物组合(详见表5)，结合其关联规则网络展示(如图4所示)可知，药物的组合大多围绕四君子汤进行加减。本方作为调理脾胃气虚证的常用方，是补气方剂的基础方，主要用于治疗与气虚相关的肿瘤，可通过防治癌前病变，抑制肿瘤生长，调节肿瘤微环境，调节机体免疫力等方面发挥抗肿瘤作用，并能多因素、多靶点、多途径拮抗各种肿瘤，适用于肿瘤发生发展的始终，符合中医“未病先防、既病防变、瘥后防复”的治疗思想[11]。该方合用黄芪、山药可增强补气健脾之功，加陈皮即为异功散兼行气化滞，合薏苡仁、白花蛇舌草可清热利湿，赤芍、莪术活血散结，恰中大肠息肉的核心病机，体现了扶正为主、祛邪为扶、标本同治的重要法则。

由改进的互信息法分析得到18对中医治疗大肠息肉的潜在常用药对(详见表6)，其中关联系数排名前3的药对依次为①人参-干姜；②赤芍-山楂；③白附子-干姜。人参、干姜为补脾阳要方理中汤的主要药物，适用于脾气虚日久损及阳之证候，《内经》亦云“积之始生，得寒乃生，厥乃成积，……阳化气，阴成形”。赤芍、山楂功在活血化瘀、消积止痛，《医林改错》认为积聚无不与瘀血有关，其云：“无论何处，皆有气血，气无形不能结块，结块者必有形之血也。”白附子、干姜化痰散结、温阳化饮，对于夹杂阳虚痰凝证尤为适宜，朱丹溪明确提出肿块与痰有关：“凡人上、中、下有块者，多是痰。”现代医家魏品康亦认为“痰”乃结直肠腺瘤的致病因素和病理产物，是该病在内镜下治疗后复发的根本原因[12]。

通过无监督的熵层次聚类分析，可演化新处方3首(表7、图5)。新方1由熟地黄、白芥子、鹿角胶、山茱萸组成，可看作阳和汤的类方，适用于脾肾阳虚、痰湿凝结之证，阳和汤有直接的抗肿瘤作用，大剂量阳和汤对小鼠移植性肿瘤有抑制作用[13]。新方2由甘草、茯苓、白术、丹参、大血藤、穿山甲，类似于四君子汤加减，对于脾虚湿瘀证尤为适宜，该方性味较为平淡，可长期服用。新方3由附子、干姜、细辛、五味子、补骨脂、三棱，可看作附子理中汤合四神丸演化而来，适用于脾肾阳虚证，中医学认为结直肠息肉的发病与患者的体质联系密切，其中阳虚型体质是该病常见易感体质之一[14]，且临床研究发现息肉切除术后口服改善脾肾阳虚的中药对息肉复发起到了预防作用[15]。

综上所述，本研究基于近二十年各医家预防大肠息肉术后复发的105首处方，利用高级的数据挖掘方法对处方涉及的证候类型、病位证素、病性证素及用药规律进行统计分析，研究结果不难发现，脾胃虚弱是该病的核心病机，故治疗当以健脾益胃为基础，根据不同患者血瘀、湿阻、痰凝、热毒等的差异，佐以活血、祛湿、化痰、清热之法，标本兼治，方获良效。