雷珠单抗不同治疗方案治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效比较

文美丹，何小娟，罗海燕，郝晓辉，杨帆

广西壮族自治区南溪山医院眼科，广西桂林 541002

随着我国人口老龄化形势加剧，视网膜分支静脉阻塞（Branch Retinal Vein Occlusion, BRVO）的发病率也逐年升高，与其相关的黄斑水肿是视力下降的主要因素，同时还可能出现黄斑缺血以及新生血管相关后遗症，从而导致永久性的视力下降[1]。雷珠单抗是人源化的单克隆抗体片段，具有分子量小以及穿透力强等特点[2]，通过与血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）发生中和而避免额外出现的血管关闭，其还可能会使已经关闭的血管再次开放[3]。此外，雷珠单抗可逆转与视网膜分支静脉阻塞相关的细胞外基质重塑和局部粘连过程，并促进视网膜静脉阻塞视网膜出血的吸收[4]。但由于雷珠单抗半衰期短，单次注射药物仅可暂时缓解病情，该病复发率高，需重复注射药物。故目前就使用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的最佳方案以及再治疗的标准仍然存在争议[5]。基于此，本研究选取2020年7月—2022年1月广西壮族自治区南溪山医院收治的60例（60眼）视网膜分支静脉阻塞相关黄斑水肿患者为研究对象，比较玻璃体腔注射雷珠单抗1+PRN方案和3+PRN方案的治疗疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的60例（60眼）视网膜分支静脉阻塞相关黄斑水肿患者为研究对象。采用随机数表法分为两组，每组30例，两组一般资料对比，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准。患者及家属知情并同意本研究。

表1 两组患者一般资料对比

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①发现视力下降到初次注药的病程＜6个月的患者；②光谱域光学相干断层扫描测量黄斑中心凹视网膜厚度＞250 μm的患者。

排除标准：①曾接受过视网膜激光治疗、药物治疗等者；②合并其他引发黄斑水肿或增加血管内皮生长因子浓度的眼部疾病者；③合并青光眼等严重影响视力的眼病者；④在发病前6个月内或随访观察期间进行过眼部手术者，如白内障手术。

1.3 方法

1.3.1 仪器及药物 LEICA眼科手术显微镜LEICA M620 F18，海德堡SD-OCT，瑞士Novartis Pharma SteinAG生产的雷珠单抗注射液。

1.3.2 治疗方法 1+PRN组：在治疗前及第1次注药后1次/月随诊均进行详细的眼科检查，使用标准对数视力表测量最佳矫正视力（Best-corrected Visual Acuity, BCVA），对患者进行眼压的测量以及裂隙灯生物显微镜检查。此外还需要进行眼底镜检查和SD-OCT分析测量黄斑中心凹视网膜厚度（Centralmacular Thickness, CMT）。患者初始1针玻璃体腔注药后改为按需治疗（Prore Nata, PRN）。玻璃体腔内注射雷珠单抗（国药准字S20170003；规格：10 mg/mL，0.20 mL/瓶）在手术室无菌条件下进行。首先给予表面麻醉剂滴眼，用5%聚维酮碘清洗眼睛后，用30号针经平坦部注入雷珠单抗0.5 mg（0.05 mL）。待小心地取出针头后使用无菌棉签轻压注射部位，以防止返流。手术后进行间接眼底镜检查和眼压测量，以检测任何与注射相关的并发症。注射结束后，每6 h滴1次抗生素眼药水，连续1周。PRN标准：在随访SD-OCT扫描中发现CMT＞250 μm或存在有明显的黄斑水肿或浆液性视网膜脱离时则再次注射雷珠单抗，玻璃体腔注药术由同一医师完成，CMT测量3次取平均值。

3+PRN组：患者治疗前及注药后眼科检查等均同1+PRN组。患者雷珠单抗璃体腔内初始3次注射，即1次/月，连续3个月负荷治疗后改为PRN治疗。雷珠单抗注射标准及PRN标准均同1+PRN组。

1.4 观察指标

①比较首次玻璃体腔注射雷珠单抗后1、3、6、12个月的BCVA，为方便统计分析，用标准对数视力表测量BCVA后转换为最小分辨角的对数视力（Logarithm of the Minimum Angle of Resolution, Log-MAR）；②比较首次玻璃体腔注射雷珠单抗后1、3、6、12个月的CMT；③比较1年中两组PRN注射次数；④比较1年中两组黄斑水肿复发率。

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料（BCVA、CMT、注射次数）用（±s）表示，行t检验；计数资料（黄斑水肿复发率）用例数（n）和率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者BCVA比较

两组患者治疗前以及治疗后1、3、6、12个月的BCVA比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 两组患者BCVA比较（±s）

表2 两组患者BCVA比较（±s）

组别1+PRN组（n=30）3+PRN组（n=30）t值P值治疗前0.75±0.12 0.74±0.14 0.297 0.768治疗后1个月0.69±0.12 0.68±0.15 0.285 0.777治疗后3个月0.59±0.13 0.56±0.14 0.860 0.393治疗后6个月0.46±0.12 0.45±0.13 0.310 0.758治疗后12个月0.32±0.12 0.31±0.11 0.336 0.738

2.2 两组患者CMT比较

两组患者治疗前以及治疗后1、3、6、12个月的CMT比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表3。

表3 两组患者CMT比较[（±s），μm]

表3 两组患者CMT比较[（±s），μm]

组别1+PRN组（n=30）3+PRN组（n=30）t值P值治疗前491.23±23.21 490.22±25.62 0.160 0.873治疗后1个月400.12±21.34 397.21±22.36 0.516 0.608治疗后3个月345.12±20.11 344.26±20.12 0.166 0.869治疗后6个月301.23±14.28 296.12±15.29 1.338 0.186治疗后12个月276.37±11.20 274.12±12.36 0.739 0.463

2.3 两组患者PRN注射次数比较

1年内，1+PRN组PRN注射次数明显少于3+PRN组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表4。

表4 两组患者PRN注射次数比较[（±s），次]

表4 两组患者PRN注射次数比较[（±s），次]

组别1+PRN组（n=30）3+PRN组（n=30）t值P值PRN注射次数4.06±0.23 4.72±0.87 4.017＜0.001

2.4 两组患者黄斑水肿复发率比较

1年内，3+PRN组复发率略低于1+PRN组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者1年内黄斑水肿复发率比较

3 结论

视网膜分支静脉阻塞是临床眼科相对较为常见的一种疾病类型，是视网膜上分支静脉阻塞引起的视网膜供血不足，该疾病在临床上主要表现为视网膜血管异常。它通常发生在年龄较大的人群中，并与高血压、糖尿病、高脂血症等慢性疾病有关。BRVO可分为中央静脉阻塞和分支静脉阻塞两种类型，其中后者较为常见。其发病率仅次于糖尿病[6]。与之相关联的黄斑水肿（Macular Edema, ME）是BRVO的常见并发症之一，其是引起病患视力降低的主要因素。当视网膜静脉阻塞时，血液无法顺利流回视网膜静脉，导致局部黄斑区域的血管渗漏和水肿。在发病的最初阶段，由于黄斑水肿在分离的视网膜细胞之间产生多个界面，导致光散射增加，并降低了神经视网膜的透明度，引起可逆性的视力下降，但随着黄斑水肿的持续存在，由于视网膜神经元细胞外环境的改变，包括视网膜组织中的离子浓度、渗透压和pH值，导致视网膜细胞受损甚至凋亡，从而引起永久性的视力下降[7]。在自然病程中，60%的BRVO眼会出现持续性黄斑水肿，如果不治疗，只有14%的慢性黄斑水肿患者的视力可达到20/40或更高，而86%的视力会低至20/50或更差。在大面积无灌注和视网膜缺血的眼睛中，可能会发生新生血管，导致玻璃体出血和孔源性或牵引性视网膜脱离。实际上，BRVO患者中有25%的眼睛发生了视网膜新生血管[8]。

治疗BRVO继发ME的主要目的是通过缩短水肿的持续时间来减少光感受器的损伤[9]，尽管尝试了各种方法，但与BRVO相关的黄斑水肿的治疗并不令人满意。在20多年前，激光被认为是治疗BRVO继发ME的金标准，然而，激光光凝术有可能对患者正常的视网膜结构造成破坏，同时也无法解决出现的视网膜通透问题。因此，在提升患者视力方面，其效果并不明显[10-11]。但随着玻璃体注药的出现，当前，雷珠单抗被广泛应用于治疗BRVO相关ME。玻璃体腔注射雷珠单抗的治疗方案，在大多数的视网膜静脉阻塞后黄斑水肿患者中都具有较为明显的治疗效果，但由于雷珠单抗半衰期短，在2～3个月内经常复发是其最常见的问题之一，需重复注射。关于治疗方案，目前尚未形成统一的标准[12-13]。故目前尚需要进一步的前瞻性、双盲和随机的大队列研究来决定使用什么方案进行持续治疗[14-15]。

彭梦颖等[16]研究发现两种治疗方案（1+PRN、3+PRN）可以达到相似的效果，特别是对于首次注射雷珠单抗反应良好的患者。1+PRN组患者治疗后1、3、6、12个月的BCVA分别为（0.62±0.31）、（0.59±0.33）、（0.60±0.32）、（0.61±0.36），CMT分别为（257.24±41.53）、（244.62±41.47）、（234.76±35.29）、（227.81±36.06）μm，与3+PRN比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。彭梦颖对纳入研究的患者也开展了为期12个月的随访观察，随访中的数据记录显示3+PRN组的患者PRN期间玻璃体腔注药次数平均为3次，而1+PRN组的患者玻璃体腔注药次数平均为2次，1+PRN组的患者注药次数明显少于3+PRN组（P＜0.001）。1+PRN的方案具有较低的成本和较高的安全性。本研究通过比较1+PRN方案和3+PRN方案的疗效发现，玻璃体腔注射雷珠单抗1+PRN方案在视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿患者中可以与3+PRN方案得到相似的中期功能改善，两组患者在治疗后1、3、6、12个月的BCVA、CMT水平比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。1年内，1+PRN组的雷珠单抗注射次数明显少于3+PRN组（P＜0.001），与上述临床研究存在高度的一致性。本研究还显示，1年内，3+PRN组复发率略低于1+PRN组，差异无统计学意义（P＞0.05），说明1+PRN组治疗方案亦具有较高的安全性。

综上所述，与1+PRN方案相比，3+PRN方案在临床应用中并没有带来更好的功能结果或更低的治疗需求，可进一步开展1+PRN方案。