帕金森病心脏神经受体显像的研究进展

呼庚，白侠

1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古医科大学附属医院核医学科，内蒙古自治区分子影像学重点实验室，内蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 白侠 libaiqiangxia@163.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种中老年人常见的退行性疾病，主要影响中枢神经系统，表现为中脑黑质多巴胺能神经元萎缩和多巴胺递质生成障碍，同时伴随Lewy小体形成。本病的主要症状包括运动迟缓、肌强直、姿势步态异常和静止性震颤等运动症状，以及嗅觉减退、便秘和睡眠障碍等非运动症状[1]。由于早期症状不明显且进展缓慢，临床诊断较困难，目前已有关于PD早期诊断的诺谟图模型[2]报道，该模型具有快速而准确的预测能力，为PD的早期诊断提供了重要参考。宋馨等[3]通过经颅超声检查发现，铜蓝蛋白水平下降和黑质强回声表现可能对PD患者早期铁沉积具有提示作用。然而，目前仍缺乏用于PD早期诊断的影像学方法。近年来，单光子发射计算机断层摄影（SPECT）和正电子发射断层显像（PET）技术在中枢神经系统变性疾病领域得到广泛应用，利用不同示踪剂，PET和SPECT能显示疾病分子水平的特征性变化，分子影像在一定程度上能代替组织病理学检查，又称为活体病理[4]。PD患者的心脏神经丛中也会出现Lewy小体，而且常早于脑多巴胺神经元变化，提示可以从心脏方面进一步研究PD的发病机制。

心脏功能受交感神经和副交感神经的双重支配，其通过释放神经递质对心肌细胞受体进行调节。交感神经末梢释放去甲肾上腺素和肾上腺素，作用于心肌细胞中的肾上腺素能受体；而副交感神经末梢释放乙酰胆碱，作用于心肌中的毒蕈碱受体[5]。儿茶酚胺类和乙酰胆碱类显像剂可以观察心脏交感神经和副交感神经的变化，从而更全面地了解心脏。间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）SPECT显像可以直观、定量观察心脏交感神经末梢分布的完整性和功能状态。碳和氟标记的正电子心脏交感神经分子探针也得到发展。这些探针类似于去甲肾上腺素，可以聚集在神经末梢并定位于心脏交感神经元，以评估心脏交感神经分布的完整性。本研究主要讨论目前心脏神经受体显像剂在PD诊断和鉴别诊断中的应用。

1 心肌交感神经节后纤维显像剂与PD

1.1123I-MIBG、131I-MIBG心肌成像与PD MIBG作为一种去甲肾上腺素类似物，可通过静脉注射的方式在交感神经前突触囊泡内积累，从而反映去甲肾上腺素能神经元在神经递质摄取、储存和释放方面的能力及相应部位的交感神经分布[6]。123I-MIBG心肌显像是一种非侵入性方法，可以评估心肌交感神经节后纤维功能。早期显像主要揭示突触前心脏交感神经末梢密度，而延迟期显像可同时展现心脏交感神经功能，从而更精确地评估心脏交感神经功能[7]。

123I-MIBG是目前唯一在临床实践中应用的无创性心脏去神经支配示踪剂，在早期PD诊断及鉴别诊断中具有重要价值[8]。De Feo等[9]对288例疑诊为PD的患者进行多中心回顾性研究，结果表明与多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）SPECT相比，MIBG显像在新发PD患者中的诊断准确度更高。Ren等[10]研究揭示，123I-MIBG心肌显像不仅能发现PD患者的心脏交感神经损伤，而且与PD相比，多系统萎缩-PD亚型（multiple system atrophy，MSA-P）患者的特征是慢细胞核后部区域变窄，这可能有助于医师在早期区分MSA-P和PD。此外，Catalan等[11]证实123I-MIBG心肌闪烁显像鉴别PD与非典型帕金森综合征的相关性，指出123I-MIBG心肌显像还可用于鉴别PD与其他帕金森综合征。

近年来，随着医学技术的不断发展，131I-MIBG心肌显像已逐步应用于临床实践，该方法与123I-MIBG心肌显像具有相似的操作流程和理论基础。为了更深入地探究两者在临床应用中的优劣差异，王煜等[12]针对高度怀疑PD的122例患者进行分析发现，相较于131I-MIBG心肌显像，123I-MIBG心肌显像在诊断效能上展现出显著优势。

尽管123I-MIBG心肌显像在PD早期诊断方面具有重要价值，但与PET显像相比存在一定局限性，如空间分辨率较低、辐射剂量较高以及采集时间较长。此外，中老年PD患者可能伴有年龄相关的代谢和血管疾病，可能影响123I-MIBG心肌显像的实施和预测能力，导致假阳性或假阴性结果[13]。同时，由于123IMIBG的生产需加速器，不易获取，无法在单一中心进行生产。而氟-18标记的间氟苯甲基胍（18F-mFBG）作为MIBG扫描的替代PET示踪剂，具有成本效益更高、半衰期更长、可延长扫描时间、提高成像的空间分辨率等特点已备受关注。

因此，未来研究将聚焦于进一步优化123I-MIBG心肌显像技术，以提高其诊断准确性和可靠性。总之，MIBG及其相关显像技术在神经系统疾病诊断和治疗中具有广泛的应用前景。通过不断改进和优化相关技术，有望为PD早期诊断和鉴别诊断提供更为准确和可靠的手段，从而为患者提供更好的治疗效果和生活质量。

1.218F-mFBG心肌成像与PD18F-mFBG是一种正电子发射示踪剂，为间氟苯甲基胍的类似物，可作为MIBG扫描的替代PET示踪剂。18F-mFBG PET成像显示具有与MIBG相似的生物分布，包括心脏在内的器官和高对比度摄取[14]。

Grkovski等[15]对16例患者采用18F-mFBG PET胸部成像发现：与MIBG成像相比，18F-mFBG在心肌中表现出快速和持续摄取，具有显著的技术优势，可作为评估去甲肾上腺素转运蛋白-1状态和心肌神经元调节的替代成像策略。此外，Ismailani等[16]对大鼠进行18F-mFBG PET成像，结果表明大鼠中的18F-mFBG依赖于去甲肾上腺素转运蛋白和神经元外转运蛋白，并且对心肌的再摄取有限。因此，18F-mFBG可能可用于小动物神经元内功能障碍的成像。而基于PD患者早期可能出现的心脏交感神经损伤情况，这种显像剂不仅有助于提高诊断的准确性和便捷性，还能为患者提供早期干预机会，降低病程进展风险。然而，若要广泛应用，仍需进一步行多中心、大样本临床研究证实其疗效和安全性。

因此，18F-mFBG作为一种新型PET示踪剂，提供了一种观察和研究心脏自主神经系统功能的新视角。随着研究深入和技术完善，其在未来的心脏神经受体成像领域将会发挥越来越重要的作用。

1.3 LMI 1195心肌成像与PD LMI 1195是一种以18F标记的氟苯胍，化学结构与123I-MIBG相似，同样是一种去甲肾上腺素转运蛋白底物的苄基胍。与123IMIBG相比，LMI 1195具有较长的半衰期，适用于PET成像。

LMI 1195目前主要应用于实验动物如兔等。Werner等[17]使用LMI 1195进行大鼠、兔和非人类灵长类动物的心脏PET成像研究，结果显示LMI 1195在心肌中的摄取良好，而在血液、肺和肝脏中产生较低的放射性水平。而关于该显像剂的临床试验评估结果表明LMI 1195具有良好的耐受性，并产生与其他常用PET放射性药物相当的辐射剂量。此外，心肌和邻近器官活动的动力学研究表明，在可接受的患者辐射剂量下，心脏成像是可能的[18]。尽管LMI 1195尚未广泛应用于临床，但近期动物实验表明该显像剂用于评估心脏交感神经元功能具有可行性，因此，其能否作为评估PD患者心脏交感神经去支配的显像剂，仍需要进一步临床研究确定。

总之，LMI 1195作为一种创新的PET显像剂，在心脏成像领域展现出显著优势和巨大应用前景。尽管目前尚未在临床实践中得到广泛应用，随着研究逐步深入和临床数据不断积累，LMI 1195可能成为评估心脏交感神经功能的重要工具之一。

2 心肌交感神经突触前膜显像剂与PD

11C-羟基麻黄素（11C-HED）是一种具有放射性核素11C标记的去甲肾上腺素类似物，可被心脏交感神经末梢的突触前膜摄取，用于反映心脏交感神经分布情况，其具有较高的比活度、优异的病变/背景比，并在正常组织中分布很少，主要经过肝胆系统进行代谢和排泄，已广泛应用于心肌活性、心脏功能和与肾上腺素相关的肿瘤诊断。

Zhao等[19]研究发现11C-HED在富含肾上腺素能神经支配的器官中具有优先摄取现象，如心脏、脾脏和肾上腺。Mu等[20]利用11C-HED PET技术进行心肌显像可以检测到小鼠模型中的心脏交感神经完整性，提供更可靠的影像学依据用于PD患者心脏自主神经损伤评估。11C-HED PET用于研究特发性PD患者心脏交感神经支配的自然下降情况时，发现心脏交感神经失调下降，且受影响的心脏节段和严重程度各不相同[21]。

11C-HED PET显像在研究PD患者心脏交感神经支配模式方面得到广泛应用。通过定量检测心脏放射性示踪剂的滞留量，可以对心脏交感神经支配进行全面或局部成像分析，并量化评估区域交感神经支配。因此，将11C-HED与新设计的靶向自主神经系统相结合，有望提高PD早期诊断的准确性和可靠性[22]。

3 心肌交感神经受体显像剂与PD

N-11C-甲基多巴胺（N-11C-dopamine，11C-MDA）是一种新近研发的心脏交感神经受体显像剂，具有良好的水溶性和易被心肌组织摄取的特点，适用于心肌PET/CT显像。目前在急性心肌缺血模型中，11C-MDA显像能展示出较广泛的心肌缺损范围，而心肌灌注显像则显示较窄的范围，表明心脏交感神经受损程度大于心肌灌注受损程度[23]。既往研究也表明心脏交感神经受损区域较心肌血流灌注受损区域更大。因此，11C-MDA是一种高效敏感的心脏交感神经显像剂，在未来评价PD患者心脏交感神经功能的应用中具有广阔前景。然而11C的半衰期较短（20.4 min），现场必须安装旋转加速器，而且肝脏对11C-MDA的吸收较多，可能会影响对相邻右冠状动脉主干的准确评估。

虽然11C-MDA作为心脏交感神经显像剂存在一些局限性，但其具有高效敏感性及广阔的应用前景，是一种极具潜力的显像剂。随着技术的不断发展和改进，将在未来为评价PD患者心脏交感神经功能提供更准确、可靠的手段。

4 多巴胺神经递质显像剂与PD

氟-18-L-3,4-二羟基苯丙氨酸（18F-FDOPA）是一种正电子发射体显像剂，与L-二羟基苯丙氨酸结构相似，是多巴胺和去甲肾上腺素的直接前体[24]。通过18FFDOPA PET可以评估神经退行性疾病（如PD）中纹状体的多巴胺能完整性。

Kuten等[25]通过量化心脏18F-FDOPA摄取区分PD和非PD，18F-FDOPA标准摄取值的较低水平可以作为PD的标志，适用于纹状体和心脏成像，为PD患者提供了便利的一站式成像方法。此外，该研究发现定量分析左心室心肌18F-FDOPA摄取可以用于PD诊断，但其诊断效能相对较低。而Burger等[26]和Bucerius等[27]研究发现，女性年龄增长会导致特别是左心室心尖区域的18F-FDOPA摄取显著增加，但男性18F-FDOPA摄取则无年龄依赖性变化。这一发现揭示了衰老对区域心脏交感神经活动性别特异性变化的关系，提示进行PD临床诊断时也应关注此类差异。尽管这种显像方法有其独特优势，但在国内尚未得到广泛应用。目前，18F-FDOPA PET心脏扫描主要在美国国立卫生研究院临床中心进行，其临床应用亦相对有限。在其他类似条件下是否可实施，尚需进一步研究。

5 乙酰胆碱受体显像剂与PD

2-18F-F-A-85380是一种具有突破性的放射性示踪剂，能够通过PET成像技术对人体内烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）的亚型进行选择性结合。这种示踪剂具有高选择性和亚型特异性，能够提供关于nAChRs在人类心脏中的新影像学信息，为心脏病或神经系统疾病的诊断提供新方法[27]。

近年来，2-18F-F-A-85380已成功应用于心血管成像领域。Boutagy等[22]研究发现使用2-18F-F-A-85380对心脏nAChRs进行成像具有可行性，在健康志愿者和神经退行性疾病患者全身PET扫描中，心脏对示踪剂的摄取量至少是肺部的3倍以上，并且与肺组织相比，示踪剂的靶本底比值具有良好的特异性。

与其他显像剂相比，2-18F-F-A-85380作为一种具有突破性的放射性示踪剂，能通过PET成像技术对nAChRs的亚型进行选择性研究，为心脏病和神经系统疾病诊断提供新方法，尤其在PD心脏神经功能受损方面将发挥重要作用。与传统显像剂相比，2-18F-FA-85380是一种高效敏感的心脏副交感神经显像剂，在未来评价PD患者心脏副交感神经功能损伤的临床应用中具有广阔前景。然而，目前尚缺乏与对照组的比较和动力学建模研究结果，仍需进一步验证。

6 结语

对于临床上疑诊PD的患者，建议使用适当的心脏交感神经示踪剂进行神经生物标志物的相关研究与诊断。123I-MIBG目前仍是心脏交感神经成像领域的主流示踪剂，具有独特的无创优势，其敏感度和特异度较高，但存在一定局限性，而其替代品18F-mFBG及LMI 1195已经逐渐应用。11C-HED和11C-MDA在空间分辨率、辐射剂量和采集时间方面表现出色，主要应用于动物试验及临床实践的初步阶段，具有巨大的实用潜力。另外，18F-FDOPA作为一种18F标记的PET示踪剂，可通过定量摄取鉴别PD，甚至识别原发性PD和非典型PD，还能够通过血-脑屏障，具有良好的临床应用前景。

总之，放射性示踪剂具备选择性定位在心脏交感神经细胞上的能力。然而，哪些显像剂是评估心脏交感神经的最佳选择，仍有待于进一步深入探究。大量的心脏交感神经示踪剂仍处于基础研究阶段。随着核医学受体显像技术的日益成熟，未来会有更多的显像剂应用在PD诊断中。此外，还需要探索更优质的心脏交感神经示踪剂，并完善和开发具有更大发展潜力的心脏神经受体显像剂，以实现核医学分子显像对PD做出早期诊断的目标。