帕金森病脑PET 葡萄糖代谢模式研究进展

杨畅，宋天彬，张春*，卢洁

1.首都医科大学宣武医院放射与核医学科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053；*通信作者 张春 zzzspring@126.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）发病率居神经退行性疾病第2位，2019年全球PD患者约851万人，中国患者约284万人，占33.37%，到2030年可能达到490万人，占世界PD患者的57%[1]。PD的病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元变性丢失，多巴胺能神经元内形成以α-突触核蛋白为主要成分的路易小体[2]。目前PD的诊断主要依靠临床症状，包括运动症状和非运动症状，其中运动症状主要包括静止性震颤、运动迟缓和肌强直，非运动症状包括认知和精神障碍、嗅觉减退、自主神经功能障碍等[3]。葡萄糖几乎是脑组织的唯一能源物质，脑内葡萄糖代谢水平与神经元和突触功能密切相关。目前广泛使用的PET显像剂18F-FDG是葡萄糖类似物，18F-FDG PET可在体对局部人脑代谢进行准确研究，通过后处理分析可呈现脑部葡萄糖代谢的分布特征，反映大脑局部的突触活性以及与疾病发生、发展特异相关的病理生理改变，在PD诊断中具有较好的临床应用价值[4]。本研究重点介绍18F-FDG PET对PD脑葡萄糖代谢模式的相关研究进展。

1 PD 神经环路机制

PD的运动表现与皮质-纹状体-丘脑-皮质运动回路的功能异常有关[5]。黑质纹状体多巴胺细胞丧失使多巴胺递质水平降低，基底神经节的直接（促进）和间接（抑制）通路失衡，导致运动迟缓[6]。PD静止性震颤的起源尚未明确，传统观点认为神经元的兴奋性活动是自发性的。Huang等[7]研究显示，丘脑底核的爆发式放电依赖于运动皮层的输入，导致错误的重复输入信息从皮质-丘脑底核传到苍白球-丘脑-皮质环路，从而导致静止性震颤。

PD相关认知障碍乃至帕金森痴呆与皮层神经退行性改变相关，同时也可由基底节异常的神经活动介导。认知功能障碍受到许多神经递质系统影响，其中多巴胺能神经元变性具有重要作用。多巴胺能系统不仅投射到运动通路，还通过尾状核投射到外侧前额叶皮质。额叶-纹状体系统与后顶叶皮质紧密相连，并与执行和记忆功能有关，为脑执行网络。Apostolova等[8]研究显示，黑质纹状体变性与包括前扣带回在内的额叶皮层内侧部分葡萄糖代谢降低存在相关性，表明黑质纹状体变性参与了与内侧额叶功能障碍相关的认知缺陷发病过程。

2 PD 运动症状相关代谢网络模式

2.1 PD相关代谢网络模式（PD-related pattern，PDRP）PDRP是最经典的PD葡萄糖代谢模式，其特征是苍白球、壳核、丘脑、小脑、脑桥和感觉运动皮层葡萄糖代谢相对升高，双侧额叶和顶枕叶皮层代谢相对减低[9-10]。处于PD前驱期的特发性快速动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）患者，与正常对照及后期进展为多系统萎缩的RBD患者相比，其PDRP表达明显增高[11]，提示PDRP可作为早期预测PD发生的影像标志物。PDRP与PD患者的运动症状密切相关，尤其与运动迟缓、肌强直明显相关。Huang等[12]对15例早期PD患者进行4年前瞻性研究显示，随病情进展，其丘脑底核、内侧苍白球、背侧脑桥和初级运动皮层葡萄糖代谢增加，而前额叶和下顶叶皮层葡萄糖代谢减低，PDRP表达与病程进展呈线性相关，并与统一帕金森评估量表评分呈显著相关。PDRP表达与Hoehn-Yahr分期呈正相关，与纹状体壳核后部突触前多巴胺能摄取呈负相关[13]。Meles等[14]对荷兰、意大利和西班牙3个国家的PD队列应用空间协方差分析显示，PDRP在各国队列中均可准确识别。在新发PD队列（意大利队列）中，额叶代谢减低不明显，而晚期PD队列（西班牙队列）中，枕叶代谢减低较明显。

PD患者经过药物或手术治疗后，PDRP表达会发生相应变化。Wang等[15]对5例晚期PD患者行双侧丘脑底核脑深部电刺激术，发现其使PD患者PDRP表达显著降低（P＜0.02），并且降低程度与患者的临床症状改善程度（P＜0.002）相一致。Ge等[16]应用18F-FDG PET显像观察PD患者脑深部电刺激术术前、术后3个月、12个月的PDRP表达变化情况，发现PDRP表达变化与运动症状统一帕金森病评分量表评分变化趋势一致。该研究结果亦表明PDRP可作为评估和监测PD治疗效果的客观生物标志物。

帕金森叠加综合征（如多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等）患者脑中存在不同于PD的18F-FDG代谢模式，多系统萎缩以小脑和壳核区域代谢减低为特点；进行性核上性麻痹以前额叶皮层、额叶眼动区、尾状核、内侧丘脑和上脑干区域代谢减低为特点；皮质基底节变性以感觉运动皮层、额上回、扣带回、丘脑、脑桥和小脑代谢增高，枕叶、中脑和颞上回代谢减低为特点[11,17]。既往研究分析1 275例PD和863例非典型帕金森综合征的18F-FDG PET图像，发现其诊断PD、多系统萎缩及进行性核上性麻痹的敏感度和特异度分别为98.1%和90.0%、88.5%和99.2%、84.5%和97.8%，准确度分别为0.986、0.997和0.982[18]。Meta分析证实[19]，18F-FDG PET的代谢模式区分PD、非典型帕金森综合征和健康人总体诊断准确度高，敏感度为0.88（95%CI0.85～0.91），特异度为0.92（95%CI0.89～0.94）。上述研究均显示，利用不同的葡萄糖代谢模式，可对PD和帕金森叠加综合征进行有效鉴别。

2.2 PD震颤相关代谢网络模式（PD tremor-related pattern，PDTP） Mure等[20]分析9例以震颤为主的PD患者18F-FDG PET图像，得到PDTP主要特征是小脑/齿状核和初级运动皮层代谢增高，尾状核和壳核代谢相对轻度增高。研究显示，PDTP具有良好的可重复性（P＜0.000 1），PDTP表达与震颤的独立临床评分显著相关（r=0.54，P＜0.001），而与运动迟缓/肌强直无相关，同时震颤为主PD患者的PDTP表达显著高于无震颤PD患者（P＜0.02）。在对PD患者基线、24个月和48个月的纵向随访中发现，随着PD病情不断进展，PDTP表达显著增加（P＜0.01），但进展速度比PDRP慢。该研究还发现以丘脑腹中间核作为靶点行脑深部电刺激术，可降低PDTP的表达（P＜0.001），但对PDRP表达无改善；而以丘脑底核为靶点行脑深部电刺激术，则可同时降低PDTP和PDRP的表达（P＜0.05）。针对丘脑腹中间核进行脑深部电刺激术治疗，其对PDTP表达的抑制作用大于丘脑底核脑深部电刺激术（P＜0.05）。以上研究提示，帕金森性震颤系由一个包含小脑-丘脑-皮质通路在内的单独代谢网络介导。

目前关于PDTP的研究较少，但该模式为以震颤为主要表现PD患者的精准诊断、治疗方案选择及疗效评估提供了有力依据。

3 PD 非运动症状相关代谢网络模式

3.1 PD认知相关代谢网络模式 认知障碍是PD较为常见的非运动症状，当PD患者主观感觉到认知功能减退，而神经心理测试结果显示认知功能正常时，称为PD相关主观认知减退，当神经心理测试证实存在客观认知功能损害时，根据认知障碍严重程度分为PD轻度认知障碍和PD痴呆[21-22]。

PD相关主观认知减退代谢模式以额叶中部、颞叶中部、枕叶区以及角回代谢减低为特点。Ophey等[23]回顾性分析12例无SCD的PD患者及18例有SCD的PD患者PD相关主观认知减退，18F-FDG全脑体素回归分析显示，额叶内侧、颞叶内侧和顶枕叶皮层的局部FDG代谢减低可预测SCD的发生。因此，根据SCD代谢特点可早期预测将来可能发生的认知功能下降，对高危人群进行早期干预，延缓认知障碍的发生。

PD认知相关代谢网络模式的特点是额叶和顶叶代谢减低，小脑蚓部和齿状核代谢增高[24]。PD认知相关代谢网络模式表达与执行力和记忆力表现相关，与运动得分无关。相关研究发现，PDRP表达在认知功能良好、PD轻度认知障碍及PD痴呆患者中呈梯度升高，提示PD认知相关代谢网络模式可作为认知变化的客观生物标志物，用于PD患者认知功能进展的监测与评估。Blum等[25]分别分析12例PD患者、10例PD痴呆患者和7名健康对照者FDG PET和全面的神经心理学测试结果，发现有严重认知障碍的PD患者小脑蚓部和脑桥后部的脑代谢增加，与注意力、执行功能和记忆受损相关，并在各个皮质区域代谢减少。该研究结果提示PD患者的认知障碍与皮质葡萄糖代谢的广泛减低以及小脑和脑干的相对代谢增高有关。

不同的PD亚型患者发生痴呆的风险不同。与非震颤为主型PD患者相比，震颤为主型PD患者很少发生痴呆[26]。有幻觉的PD患者枕叶皮层代谢减低，与无幻觉PD患者相比，患痴呆的风险更高。皮层葡萄糖代谢进行性减低，尤其是顶枕叶减低标志着PD患者从认知正常向痴呆的转变[27]。此外，一项联合18F-FDG PET显像与MRI研究显示，PD轻度相关认知障碍患者角回、枕叶、眶叶和前额叶皮层代谢减低范围大于萎缩范围，而PD痴呆患者代谢减低和萎缩范围均会进一步扩大，但代谢减低范围始终大于萎缩范围，提示代谢减低和萎缩是同一过程的连续阶段，本质为进行性神经退行性改变，并与认知下降的发展相平行[28]。

3.2 其他非运动功能障碍相关代谢模式 PD非运动症状除认知障碍外，还包括嗅觉减退、精神症状以及自主神经功能障碍等，这些症状的发生机制和病理基础尚在进一步探索中。Morbelli等[29]研究显示在PD嗅觉减退患者中，嗅觉测试分数与双侧楔叶/楔前叶和左外侧枕叶皮质的低代谢水平直接相关。与健康对照相比，PD患者焦虑、冷漠和抑郁得分显著增加，焦虑症状与尾状核代谢下降相关；冷漠症状与右额下回、右额中回、右楔叶和右前岛叶的脑代谢呈正相关，与小脑代谢呈负相关；抑郁症状与杏仁核代谢增加相关。许保磊等[30]研究发现，PD患者抑郁症状与颞叶代谢水平下降相关。Schwartz等[31]研究发现，冲动和轻躁狂评分与前额叶代谢水平呈正相关；与冲动和轻躁狂发生均相关的脑区为额中回，而仅与冲动发生相关的脑区为右侧额上回内侧部分，仅与轻躁狂发生相关的脑区为右额上回、右中央前回和右中央旁小叶。

4 小结与展望

基于18F-FDG PET脑成像获得的脑代谢网络模式对PD的精准诊断具有重要价值，为进一步了解PD的发病机制以及病理生理基础提供有力支持，同时有助于PD患者个体化治疗方案制订、病程检测和疗效评估。由于PD发生机制具有多元性，仅依靠18F-FDG脑PET成像不能全面、准确地评估PD疾病的发生、发展，将PD脑代谢网络模式与多巴胺能PET显像联合应用以及开发特异性的新型显像剂，如靶向α-突触核蛋白的正电子放射性药物，将会为PD的诊疗提供更大帮助。