针刺治疗偏头痛的机制研究进展

胥鑫玉,浦怡婷,吕鹤群,彭拥军

南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029

随着社会的发展,学习与工作压力的上升使得偏头痛患者数量剧增。相关数据显示,偏头痛在全球的发病率达到14.4%,并且有2.5%的发作性偏头痛会发展成为慢性偏头痛[1]。偏头痛是一种反复发作的脑神经兴奋功能障碍,发作时常表现为头部中度至重度的一侧或双侧搏击样跳痛,与此同时,迁延反复的偏头痛可能会诱发患者产生抑郁、睡眠障碍、焦虑和胃肠道不适等诸多后续健康问题,这可能是由于患者对缓解偏头痛药物的依赖及滥用[2]。针刺作为我国的传统中医疗法,具有安全性高、成本低和副作用小的诊疗特点,在偏头痛的预防和治疗方面都成效显著。本研究通过近10年的相关临床及动物实验对针刺治疗偏头痛可能的机制进行归纳整理,以期为偏头痛的治疗研究提供理论支持。

1 针刺通过减轻神经源性炎症缓解偏头痛

偏头痛是一种复杂的血管神经系统疾病,可由环境、气候、饮食及生理因素等诱发,而其确切的发病机制还未完全清楚。自三叉神经血管学说提出以来,越来越多的研究证明,神经源性炎症在偏头痛的发病机制中扮演了重要角色[3]。研究认为[4],三叉神经脑膜痛觉感受器受到相关因素刺激后使得三叉神经血管系统(TGVS)激活,从而释放多种具有致炎作用的血管活性神经肽,进而诱发血管扩张、血浆蛋白外渗、肥大细胞脱颗粒以及炎症相关介质的产生,也称为炎症级联反应。该反应会影响神经元的活动和兴奋性,导致偏头痛及其他神经系统症状的发生。

1.1 针刺抑制三叉神经激活神经肽的水平

三叉神经激活神经肽包括有降钙素基因相关肽(GCRP)、P物质(SP)和垂体腺苷酸活化酶激活多肽(PACAP)等,主要分布于中枢神经系统和外周神经系统。三叉神经激活神经肽的生物学作用非常广泛,其可以通过激活神经元的多种受体,调节疼痛传递、免疫反应、情绪、认知和运动等多种生理过程。当三叉神经受到刺激时,这些神经肽就会通过三叉神经痛觉感受器被介导释放至血管周围间隙,引起并且快速加重炎症反应,同时通过增加血浆外渗、加速血管扩张以及刺激神经传递和感觉传导的方式来影响三叉神经血管通路和硬脑膜痛觉功能[5]。

SP与CGRP作为神经级联反应的主要介导肽,均具有舒张脑血管的作用。石宏等[6]在对偏头痛大鼠的“阳陵泉”“太冲”穴电针后发现大鼠血浆中CGRP、SP含量明显下降。由此可知,电针治疗可以通过降低CGRP浓度及下调SP阳性表达来缓解治疗偏头痛。相关文献表明[7],PACAP可能是通过诱导肥大细胞脱颗粒以及随后的组胺释放来加速血浆外渗,从而加重神经源性炎症。Xu X等[8]通过对偏头痛大鼠模型进行电针实验,发现电针可以显著降低血浆中PACPA、CGRP和SP等血管活性肽水平,从而发挥治疗作用。众多研究证明[9-10],针刺可以通过降低或抑制三叉神经激活神经肽的释放与表达,减轻血管周围无菌性炎症,从而发挥抗痛觉的作用,这可能是针刺治疗偏头痛的机制之一。

1.2 针刺降低炎症相关介质含量

1.2.1 细胞因子与炎症 在偏头痛发生过程中[11],白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)等细胞因子的水平增高,进而导致神经元的兴奋和疼痛的产生。因此,抑制该类炎性细胞因子可以有效减轻偏头痛。王萌萌等[12]运用疏肝调神针法对偏头痛大鼠模型进行实验,发现针刺后实验组大鼠的行为学分数升高且血清中IL-1β、TNF-α浓度明显降低。张亚兰等[13]针刺偏头痛大鼠的“风池”“外关”“阳陵泉”穴后发现大鼠行为学评分明显增加的同时,脑干中IL-6与TNF-α阳性细胞数量显著降低。因此,针刺治疗偏头痛可能与针刺可以降低相关炎症细胞因子的浓度有关。

1.2.2 炎症介质 研究和调节炎症介质的水平,对于偏头痛的治疗和预防具有重要的意义。环氧化酶-2(COX-2)、前列腺素E2(PGE2)、5-羟色胺(5-HT)与NO等均被证明在偏头痛发生过程中显著升高[14]。Tassorelli C等[15]通过实验发现,在硝化甘油偏头痛大鼠模型中,COX-2与PGE2在下脑干中含量均上升。5-HT与偏头痛病因学有关,目前已被运用于相关抗偏头痛药物及疗法的研究[16]。一氧化氮(NO)是调节颅内血管血流和动脉直径的一个非常重要的分子,其同时也参与痛觉处理,其中环磷酸鸟苷(cGMP)与离子通道,特别是K(ATP)通道可能是NO导致偏头痛的重要影响因素[17]。牟秋杰等[18]通过实验证明“通督启神”针法可以降低大脑皮层COX-2的表达,从而改善相关神经损伤症状。王国镇等[19]选用单纯药物与电针联合药物对偏头痛患者进行治疗对比,得出PGE2水平与头痛程度、发作频率及伴随症状呈正相关,且电针联合药物治疗降低PGE2水平优于单纯药物组。吕静等[20]通过对偏头痛患者进行分组对比实验,发现针刺联合中医操作较西药调节血清中5-HT、NO水平更有效,且临床疗效更显著。针刺相比单纯西药对调节炎症介质的疗效更突出,这可能也是针刺治疗偏头痛成效显著的原因之一。

2 针刺通过降低神经元致敏改善偏头痛

2.1 中枢敏化与偏头痛

中枢敏化是一种复杂的神经可塑性过程,指的是在中枢神经系统(脊髓和大脑)中,由于一系列伤害性刺激如持续性疼痛、感染、炎症、神经系统损伤及药物等,导致神经元对外界刺激的敏感度增加或神经元兴奋性增强的一种现象。事实上,中枢敏化是引起偏头痛的一个重要机制[21]。此外,偏头痛在进展过程中也会加重中枢致敏,具体诱导机制可能包括炎症介质的释放、神经元放电活性增加、突触可塑性和兴奋性神经递质活性增加等。因此,针对中枢敏化的治疗对于减轻偏头痛症状非常重要。研究表明,针刺能够通过调节神经元致敏相关介质、内源性大麻素系统及血清素系统来参与中枢致敏的发展,从而缓解偏头痛。

2.2 针刺降低中枢敏化

在中枢敏化的过程中,相关介质能够作为调节介质影响并损伤神经系统。已有研究表明,针刺能够通过调节相关炎症介质、神经营养因子与神经递质的水平降低中枢敏化,从而发挥对神经系统疾病的治疗作用。

2.2.1 针刺与脑源性神经营养因子 脑源性神经营养因子(BDNF)广泛存在于人体内,包括大脑、脊髓和外周神经系统等部位,被认为是神经元存活、发育和功能维持的关键分子,其主要作用是促进神经元的发育、成熟和突触可塑性以及维护神经元的功能,神经系统疾病与相关炎症反应通常会对其水平产生影响。Zhang Y等[22]针刺缺血缺氧新生大鼠模型后发现,针刺在改善大鼠神经行为功能的同时削弱了海马体的细胞凋亡并上调了BDNF的水平,这有可能是针刺起到保护神经、调节神经系统功能的潜在机制之一。此外,BDNF还被认为是神经系统恢复的重要因子,其作用亦为针刺治疗偏头痛提供了理论基础。

2.2.2 针刺与内源性大麻素系统 内源性大麻素系统是一个复杂的内源性神经调节系统,其中包括内源性大麻素和与之配对的受体(包括CB1与CB2两种类型)。内源性大麻素通过作用于大麻素受体对身体进行调节,参与了多种生理和病理过程,如疼痛感知、免疫和炎症反应、认知和情绪等。研究表明,针刺可能通过多种机制影响内源性大麻素系统的调节作用。例如,针刺可以通过促进内源性大麻素的释放和作用于大麻素受体,来调节疼痛感知、免疫和炎症反应等生理和病理过程,从而发挥其治疗效果。张慧等[23]观察到电针偏头痛大鼠的“风池”“外关”穴能够上调偏头痛大鼠三叉神经节CB1表达、降低血清CGRP的浓度,从而产生治疗作用。李俊君等[24]对大鼠炎性病灶局部内源性大麻素CB2受体是否参与电针镇痛进行探究,发现电针患侧“环跳”“阳陵泉”穴后,CB2受体阳性细胞数量显著上升,且产生了明显的镇痛作用。总之,针刺可以通过激活内源性大麻素系统中的CB1受体和CB2受体并上调其表达水平来调节疼痛感知和炎症反应等病理过程,从而发挥治疗作用。

2.2.3 针刺与中枢致敏相关介质 谷氨酸(Glu)是一种重要的神经递质,不仅在中枢神经系统中起到重要的调节介导作用,而且在中枢敏化过程中的作用也不可忽视。当神经元受到刺激时,释放的谷氨酸能够与其受体(NMDA和AMPA/KA受体)结合,进而促进钙离子的内流和细胞内信号传递,导致神经元的兴奋性增加,从而促进中枢敏化的发生[25]。此外,谷氨酸在中枢敏化过程中还与其他神经递质和受体相互作用,例如γ-氨基丁酸受体、血清素受体等。这些相互作用可能进一步加强或抑制中枢敏化的发生。调节谷氨酸的水平可能是治疗中枢敏化的一个重要策略。Gao Z等[26]通过实验发现,电针能够缓解偏头痛是由于针刺能够有效降低血浆谷氨酸水平。由此可知,针刺能够抑制谷氨酸的释放和作用,减少神经元的兴奋性,从而缓解中枢敏化的发生,这可能是针刺治疗偏头痛的机制之一。

γ-氨基丁酸(GABA)是一种抑制性神经递质,能够通过与GABA受体结合来抑制神经元的兴奋性。在正常情况下,GABA能够维持中枢神经系统的稳定状态,防止神经元的过度兴奋和中枢致敏的发生。当中枢神经系统受到持续性的神经刺激时,GABA神经元的活性会发生改变,导致GABA的合成、释放和受体功能的改变,使得神经元的抑制作用减弱,进而增强神经元的兴奋性,产生中枢致敏的状态[27]。因此,调节GABA系统可以成为治疗中枢致敏的一种方法。Wang J等[28]通过实验验证电针后获得的镇痛疗效与电针能够上调GABA及其受体的表达密切相关。针刺调节GABA的水平可能是治疗中枢敏化的一个重要策略。

3 针刺通过调节脑功能网络连接减缓偏头痛

尽管针刺在疼痛治疗和健康维护中有广泛的应用,但其治疗机制仍然存在争议。相关研究认为,针刺治疗的效果可能是由于受试者的期望和注意力等非特异性效应所致。然而,越来越多的研究表明,针刺治疗可以通过持续针刺与即时针刺的形式直接影响大脑的功能网络来产生治疗效果。

3.1 持续针刺效应的潜在神经机制

功能网络是指由多个脑区之间的神经元相互连接而形成的神经网络[29]。大脑的功能网络可以被分为多个子系统,其中包括默认模式网络(DMN)、感觉运动网络(SMN)、前额叶-顶叶网络(FPN)、边缘系统和下行疼痛调节系统等。DMN和FPN网络在认知和情感调节方面发挥重要作用,而边缘系统和下行疼痛调节系统则与疼痛感觉和调节有关。

研究发现,持续针刺治疗可以调节多个功能网络。Dhond R P等[30]运用FMRI数据试图探寻针刺是否及如何影响DMN与SMN,观察发现针刺能够增强DMN中疼痛、情感和记忆相关脑区的连接,同时也能增强SMN中与疼痛相关脑区的连接,这可能与针刺镇痛效果有关。有研究表明,无先兆性偏头痛与FPN连接减少有关,而针刺治疗可以增加在连接减少的脑区中的功能网络连接[31]。此外,已有研究探索针刺与边缘系统及下行调节系统的关系,覃小兰等[32]认为平衡针刺法针刺头痛穴所产生的镇痛机制可能是源于以边缘系统为主的脑区功能之间的相互作用,Li Z等[33]通过实验研究证明,针刺治疗可以增强下行疼痛调节系统的活动,从而减轻疼痛感觉。总之,持续针刺治疗可以调节多个功能网络,从而产生治疗效果。

3.2 即时针刺效应的潜在神经机制

随着神经影像技术的发展,越来越多的研究表明,针刺可以通过影响脑功能网络的活动模式,改善神经功能,从而实现镇痛、调节情绪和认知等效应。Chen Y等[34]运用功能磁共振成像(fMRI)辅助观察针刺对无先兆性偏头痛患者脑功能的影响,发现针刺后相关脑功能活动出现低频波动,从而使得右中额回、左脑岛、右中前回和右上额回的动态有效连接及左中枕回和左中前回的变异性逐步增加,且与偏头痛发作时间呈负相关。Tian Z等[35]分析偏头痛患者静息功能连接状态(FC)以探究针刺对于疼痛的脑功能处理模式,观察发现,相比于健康对照组,偏头痛患者扣带回、岛状回、下顶叶及额上回FC都有偏差,且针刺能够恢复相关功能区。即时针刺效应是一个复杂的生理现象,涉及多个神经系统和途径的调节。虽然其具体机制尚未完全明确,但针刺所具有的显著的即时效应,对疼痛和其他身体不适有缓解作用,同时还可以调节情绪和认知功能,提高生活质量。

4 总结

针刺治疗偏头痛疗效显著,目前已被广泛运用于临床治疗。研究表明,针刺治疗偏头痛的机制可能与三叉神经激活神经肽、炎症相关介质、神经营养因子、神经递质、内源性大麻素系统和脑功能网络连接等有关。本研究通过总结相关文献,得出针刺能够通过抑制三叉神经激活神经肽的水平、降低炎症相关介质含量、增加BDNF的表达和分泌、激活并上调内源性大麻素系统中的CB1受体和CB2受体表达、抑制谷氨酸的释放、上调GABA及其受体水平和调节与疼痛相关的脑功能网络连接来发挥对偏头痛的治疗作用。

此外,针刺治疗偏头痛的机制尚未被完全发掘,仍有许多新的机制研究不断被探索与提出。例如,研究表明针刺能够降低偏头痛患者的基质金属蛋白酶-2活性从而减轻神经炎症与组织损伤达到镇痛作用,该论点已经取得相关进展。

目前对针刺治疗偏头痛的研究同样存在一些不足。例如,多数研究采用小样本随机对照试验,缺乏大规模的多中心临床试验,其研究结果的可靠性还需要更多的验证。此外,偏头痛的研究大多基于实验,需要进一步与临床紧密结合。展望未来,针刺治疗偏头痛仍有着广阔的发展前景,应该深入研究针灸治疗偏头痛的机理,同时要与临床治疗相结合,为其优化和个体化治疗提供更加科学的依据。