电针调控痛情绪相关神经递质研究进展

段思雨,郑 洁

陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046

疼痛是与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情感情绪体验[1]。痛情绪属于疼痛的情感维度,是疼痛引起的情绪和情感体验,包括厌恶、恐惧、焦虑及抑郁等由伤害性刺激或非伤害性刺激所引发的负性情绪[2]。全球约有30%以上的人受到慢性疼痛的影响,慢性疼痛患者往往伴有焦虑、抑郁等负性情绪,与抑郁症共病率高达30%[3]。负性情绪可加重疼痛程度,疼痛进一步强化负性情绪,二者相互影响形成恶性循环。因此,在疼痛的治疗中需要重视痛情绪的缓解[4]。

电针具有安全、有效与副作用小等优势,电针镇痛的疗效已广被证实及认可[5]。电针镇痛具有多维性,对痛感觉和痛情绪均有缓解作用,但是作用路径有所不同[6]。研究发现,多种神经递质参与了痛情绪的发生,其通过突触传递影响神经元的兴奋性,导致相关神经环路功能异常,充当了疼痛诱发负性情绪信息传递的信使[7];电针可调控相关脑区或神经环路中神经递质的释放及其受体的表达发挥缓解痛情绪的作用。对痛情绪相关神经递质及电针的调控作用进行综述如下。

1 多巴胺与电针调控

多巴胺(Dopamine,DA)是单胺类神经递质,由DA能神经元合成、释放,主要通过激活DA受体发挥作用。DA受体(DARs)是代谢型G蛋白偶联受体,包括两个不同的类别:D1类DARS(D1R和D5R)兴奋型神经递质和D2类DARS(D2R、D3R和D4R)抑制型神经递质,D1R和D2R在脑区广泛表达,D3R主要分布在边缘系统[8]。脑区主要存在着4条DA能通路,分别是黑质-纹状体、中脑-边缘、中脑-皮质和结节-漏斗通路,其中中脑-边缘系统DA能通路,与调节疼痛感知以及疼痛引起的焦虑和抑郁有关[9]。来自中脑边缘通路的腹侧被盖区(Ventral tegmental area,VTA)的多巴胺能输入至参与支配和执行情感、动机功能的大脑区域包括前额叶皮层(Prefrontal cortex,PFC)、伏隔核(Nucleus accumbens,NAc)和杏仁核[10]。VTA的DA能神经元投射至NAc,构成了中脑边缘DA奖赏回路的关键,奖赏系统中,缓解疼痛被视为奖赏行为,即产生与疼痛相反的愉快积极的心理生理感受[11],研究发现慢性疼痛和抑郁症可能会引起中脑边缘奖赏回路中多巴胺能神经传递抑制,表明缓解疼痛的奖励作用与激活中脑多巴胺神经元,诱导NAc中释放多巴胺有关[12]。VTA-中央杏仁核(Camygdala,CeA)也属于奖赏通路的一部分,参与伤害感受和痛情绪的调节,研究发现激活该通路对疼痛及痛情绪的缓解作用可能与抑制杏仁核中的D2R有关[13]。另有研究发现,在基底外侧杏仁核(Basolateral amygdala,BLA脑区),D1R也参与痛情绪调节过程[14]。可见,DA能奖赏系统在疼痛及痛情绪的发生与缓解过程中发挥了重要作用。

张雪慧[15]研究发现,对神经病理性疼痛小鼠“足三里”“阳陵泉”穴位电针刺激后,小鼠杏仁核中D1R、D2R及D4R蛋白的表达量显著上调,其机械痛敏和负性情绪(焦虑和抑郁)反应得到改善,表明电针多维镇痛的效果可能与调控杏仁核中DA受体系统相关。另有研究认为电针缓解神经病理性疼痛负性情绪的机制与其对不同亚型多巴胺受体的特异性调节作用有关,即可能通过与其上调BLA脑区的D1R或者下调D2R实现[14]。此外,张玉[16]研究显示,电针干预可诱导神经病理性疼痛大鼠腹内侧PFC脑区c-Fos阳性细胞表达增加,提示电针可以激活奖赏关键脑区-腹内侧PFC的锥体神经元发挥抑制小鼠焦虑样行为的作用。综上,电针改善痛情绪的作用机制可能与调节奖赏系统相关脑区DA受体的表达或者激活DA能神经元密切相关。

2 谷氨酸与电针调控

谷氨酸(Glutamicacid,Glu)是兴奋性氨基酸类神经递质,广泛存在于中枢神经系统,由突触前神经元合成、储存与释放,通过作用于突触后膜及胶质细胞上的受体,发挥调节情绪及相应行为的作用[7]。Glu受体分为介导快信号传导的离子型受体和介导慢信号传导的代谢型受体(Metabotropic glutamate receptors,mGluR),其中离子型受体主要包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iso-xazole-propionic acid receptor,AMPAR)和红藻氨酸受体(Kainate receptor,KAR)[17]。慢性疼痛和焦虑的患者中枢神经系统会发生突触可塑性变化,其中皮质突触的变化与疼痛感知和情绪有关[18]。Glu可以调节突触可塑性,主要表现为长时程增强(Long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(Long-term depression,LTD)[17-19]。研究发现,神经损伤和相关焦虑可激活前皮质扣带回(Anterior cingulate cortex,ACC)脑区中兴奋性突触传递的前LTP和后LTP,其中突触前LTP由KAR介导,与疼痛的焦虑成分有关,突触后LTP由NMDAR激活、AMPAR功能增加表达,与疼痛的情感成分有关[17],并且发现这两种形式的LTP共存于ACC脑区可能是慢性疼痛与焦虑相互作用的突触机制[20]。杏仁核是参与编码焦虑、抑郁等情绪的脑区,神经性病理性疼痛同时伴有厌恶和抑郁样症状大鼠的CeA 、BLA突触处LTD增强,AMPAR能通过消除LTD的增强来缓解神经病理性疼痛及厌恶、抑郁症状[19]。此外,激活前扣带回皮层吻侧部(Rostral anterior cingulate cortex,rACC)-丘脑回路中的Glu能神经元可以介导疼痛引起的焦虑[21]。由上可知,突触可塑性相关Glu受体与Glu能神经元在疼痛及痛情绪的发生与缓解过程中扮演重要角色。

李琪等[22]对神经病理性疼痛大鼠的“百会”“阳陵泉”两个穴位给予电针刺激后,发现大鼠的焦虑和抑郁样行为得到改善,并且其海马体的NMDAR 1型(NR1)亚基磷酸化恢复下降,表明电针对神经病理性疼痛大鼠抑郁和焦虑样行为的缓解作用与调节海马体中NR1的磷酸化有关。NMDA的其他受体亚基也被证明与电针调控痛情绪的机制有关,黄鸿宇等[23]对慢性疼痛合并抑郁模型小鼠的“足三里”进行电针治疗,发现在强制游泳测试时其不动性减少、旷场测试时其在中心区的停留时间增加,这是其慢性疼痛合并抑郁症状进一步减缓的表现,对其前额叶皮层(Prefrontal cortex,PFC)、海马体和下丘脑的脑组织进行检测,发现与NMDA磷酸化控制的潜在下游信号传导机制有关的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ型α亚型和磷酸化NR1、pNR2B及NR2B等受体水平升高,表明EA治疗慢性疼痛合并抑郁可能通过上调PFC,海马和下丘脑中的NMDA信号通路来实现。另有研究认为电针缓解神经病理性疼痛及负性情绪的作用机制与AMPAR有关,即通过上调杏仁核中AMPAR亚基A1达到缓解痛情绪的作用[24]。此外,在相关脑区的神经环路上,沈祖等[21]发现电针可通过抑制rACC-丘脑回路中的Glu能神经元来达到缓解疼痛和焦虑样行为;刘会[25]发现前额皮层腹侧(IL)-VTA神经环路是奖赏调节的重要通路,电针治疗可以激活此条通路,引起疼痛奖赏效应,即缓解疼痛及其相关负面情绪,通过免疫组化技术检测,发现电针介入后IL和NAc脑区c-fos和VGluT2表达明显增多,表明针刺镇痛产生的奖赏效应与激活兴奋性谷氨酸能神经元有关。综上,电针改善痛情绪的作用机制可能与调节海马体、杏仁核等脑区内突触可塑性相关Glu受体和抑制Glu能神经元密切相关。

3 γ-氨基丁酸与电针调控

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)属于抑制性氨基酸,由谷氨酸脱羧形成,在中枢神经系统广泛分布,通过与GABAA、GABAB和GABAC共3类受体结合发挥作用[26]。GABAA为配体门控CL-受体通道,对突触后神经元有抑制作用,GABAB为G蛋白偶联受体,介导突触前、后两种抑制效应,GABAA、GABAB与焦虑和抑郁等负性情绪有关[27]。GABA在抑制脑神经元活动方面发挥重要作用,其合成不足会诱发神经元的过度激活,导致神经元兴奋性增加[28]。ACC锥体神经元的兴奋性直接影响慢性疼痛相关焦虑的出现,激活GABA能神经元会增强ACC中抑制性突触前传递,降低ACC 锥体神经元的兴奋性,从而缓解慢性疼痛及焦虑症状[29]。小清蛋白(Parvalbumin,PV)是GABA中间神经元的一种亚型,近来发现,慢性炎性病大鼠的疼痛与焦虑行为可能与ACC脑区PV的激活密切相关[30]。杏仁核神经元兴奋也与疼痛及负面情绪的发生有关,激活GABA能神经元可抑制杏仁核神经元的兴奋性达到缓解疼痛和相关焦虑情绪的作用[31]。此外,动物实验发现杏仁核中GABAA受体参与了神经病理性疼痛大鼠痛行为及痛情绪的发生[27]。以上表明,GABA受体及GABA能神经元在疼痛及痛情绪的形成和缓解过程中发挥重要作用。

端木程琳[32]发现,对神经病理性疼痛伴负性情感大鼠的“足三里”“阳陵泉”进行电针刺激后,大鼠杏仁核脑区GABAA受体亚型、GABAB受体亚型的基因与蛋白表达增加,大鼠疼痛的感觉与情感成分均得到改善,表明电针调控痛情绪的机制可能与其上调杏仁核中GABAA和GABAB受体基因及蛋白表达水平有关。部分学者认为电针缓解痛情绪的机制与GABA能神经元部分亚型有关,即电针可以通过激活ACC中的PV中间神经元来改善慢性炎症性疼痛相关的焦虑[30];林俊言等[33]发现电针干预可以增加慢性炎性痛大鼠海马CA1、CA3和DG区神经肽Y(NPY)阳性细胞(GABA能神经元亚型)的表达,同时改善大鼠的疼痛和焦虑样行为,表明电针可能通过激活NPY发挥缓解痛情绪的作用。另有研究发现电针对痛情绪的缓解作用通过调控多个神经递质实现,冯秀梅[34]对神经性疼痛伴负性情绪大鼠足三里和阳陵泉进行重复电针刺激后,发现治疗后杏仁核内NR2A、NR2B受体mRNA下调,GABAa和GABAc受体mRNA的表达上调,大鼠的疼痛和负性情绪明显减缓。因此,电针缓解痛情绪的作用机制可能与双向调控兴奋性Glu和抑制性GABA有关。综上,电针改善痛情绪的作用机制与调控ACC、杏仁核等脑区的GABA受体和激活GABA能神经元有关。

4 5-羟色胺与电针调控

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)起源于中缝背核(Dorsal raphe nucleus,DRN),是中枢神经系统分泌的重要神经递质,通过与不同类型受体(包括5-HT1～5-HT7家族)结合发挥调节作用。已证实与疼痛有关的5-HT受体有5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT7受体,其中5-HT1A是疼痛综合征和抑郁症等神经精神与神经疾病的研究靶点[35]。5-HT系统参与疼痛的下行调节通路,与疼痛引起的焦虑、抑郁等情绪有关[35]。大多数慢性偏头痛大鼠出现的抑郁和焦虑等行为与其脑区5-HT和DA水平显著下降有关[36],下降原因可能与神经病理性疼痛引起5-HT神经传递的适应不良,导致自发活跃的DRN中 5-HT神经元的放电降低有关[37]。DRN的5-HT直接上行投射到CeA中生长抑素(Somatostatin,SOM)中间神经元(GABA能中间神经元的一种亚型),5-HT1受体亚型5-HT1ARs活化后可激活DRN→SOM CeA神经环路,减轻慢性疼痛小鼠的抑郁样行为[38]。此外,5-HT也广泛存在于脑肠轴内,脑肠轴通过调控5-HT分泌、代谢来维持其平衡,在慢性内脏痛伴有焦虑模型,发现出现疼痛伴焦虑症状与脑肠轴内5-HT失调有关,5-HT紊乱一方面引起外周效应器官出现疼痛或者不适感,这种感觉经迷走神经上传至中枢神经系统,另一方面引起中枢神经系统5-HT水平异常,这可能是出现疼痛伴焦虑不安的重要原因[39]。以上研究表明,5-HT受体及5-HT能神经元在疼痛及痛情绪的发生与缓解过程中发挥了重要作用。

李荣俊[40]发现电针刺激慢性偏头痛伴抑郁大鼠的百会穴、合谷穴后,大鼠下丘脑、海马脑区的5-HT含量增加,与5-HT代谢有关单胺氧化酶含量减少,其疼痛及抑郁症状得到改善,表明电针缓解痛情绪的机制可能通过调节脑内5-HT的生成和代谢,增加5-HT含量有关。还有研究认为电针对痛情绪的缓解机制与ACC和脊髓的5-HT系统有关,即电针通过增加ACC和脊髓中5-HT的水平达到缓解痛情绪的效果[41]。在另一种慢性内脏痛模型大鼠的实验中发现,其海马脑区5-HT水平异常升高,结肠组织中的5-HT水平异常降低,即脑肠轴5-HT水平失调,大鼠会出现慢性内脏痛伴随心理情绪异常,对大鼠的“百会”“足三里”进行电针干预后,其海马脑区5-HT降低,结肠组织的5-HT升高,并且疼痛症状与焦虑状态也得到改善,表明电针可能通过调节脑肠轴中紊乱的5-HT水平,恢复其相对平衡进而达到缓解疼痛和焦虑的效果[39]。此外,吴媛媛等[42]发现,对健康大鼠使用2 Hz和100 Hz电针刺激,能分别诱导海马和DRN中5-HT含量提高,产生镇痛和抗抑郁作用,表明电针对疼痛共病抑郁相关性疾病的干预机制与上调中枢内5-HT有关,且电针频率的不同会对其缓解痛情绪的效果产生重要影响。综上,在多个慢性疼痛伴情绪异常的模型中,均发现ACC、海马等与情绪有关的脑区中5-HT水平异常,电针介入治疗后可以有效缓解症状,证明电针对痛情绪的改善作用可能与调控脑内多个区域的5-HT水平使其恢复至正常有关。

5 内源性阿片肽与电针调控

内源性阿片肽(Endogeneous opioid peptide,EOP)是指体内具有阿片样作用的多肽物质,属于中枢神经递质,是研究最多的先天性镇痛系统之一。目前已知的EOP大致分为3类:脑啡肽(Enkephalin,ENK)、内啡肽(Endorphin,EP)和强啡肽(Dynorphin,DYN),通过阿片类受体介导的信号传导参与多种生理功能,阿片受体属于跨膜G蛋白偶联受体家族,分为μ(MOPR)、κ(KOPR)和δ(DOPR),其中脑啡肽作用于δ受体,内啡肽对μ、δ受体均有较强选择性,强啡肽对K受体选择性强,阿片受体在中枢神经系统广泛表达,在ACC、丘脑等与痛觉传导以及与情绪和行为有关的脑区均有发现[43]。脑啡肽和强啡肽可从传入性抑制兴奋性神经递质,从而降低疼痛感,激活DOR 、KOR可抑制中脑边缘奖赏通路的NAc中DA能神经末梢释放DA,从而诱发情绪障碍,损害奖赏动机行为,引发慢性疼痛和负性情绪[44];阻断KORs可以降低CeA传出神经元的兴奋性,减缓神经病理性疼痛以及痛情绪[45]。阿片受体能够抑制各类谷氨酸受体向锥体神经元的释放,rACC阿片受体活化后可下调NMDA受体亚基的磷酸化,从而抑制NMDA电流,降低rACC锥体神经元兴奋性,缓解疼痛的负性情绪[46-48]。由上可知,内源性阿片肽及其受体在疼痛及痛情绪发生与缓解过程中起到了重要作用。

代洁琼[46]对神经病理性疼痛大鼠进行电针干预后发现,rACC脑区 κ-阿片受体表达水平显著增高,NMDA受体2型亚基NR2A/NR2B和NR1磷酸化水平显著降低,并且大鼠的痛情绪得到缓解,表明电针可以激活 rACC 脑区κ-阿片受体,使其下调 NR1/NR2A/NR2B 磷酸化水平,控制rACC 神经元放电频率增强,从而缓解痛情绪。其他相关研究发现,rACC脑区的μ-阿片受体和δ-阿片受体也参与电针改善痛情绪的作用机制,同样通过抑制NMDA受体活性达到缓解痛情绪的效果[47-48]。表明电针可以通过调节rACC脑区的阿片系统,激活阿片受体,进一步作用于谷氨酸系统,从而发挥缓解痛情绪的作用。在杏仁核脑区,闫娅霞[49]发现电针可通过上调杏仁核中μ-阿片受体的表达缓解神经病理性疼痛大鼠的负性情绪。此外,在研究电针频率与痛情绪缓解时效性的相关性时发现,不同频率电针诱导的阿片肽类型不同,高频电针诱导强啡肽释放与κ-阿片受体结合、低频电针刺激脑啡肽、内啡肽释放,与μ-阿片受体和δ-阿片受体结合,低频电针对痛情绪的缓解时间比高频电针更为持久,证明电针对痛情绪的缓解时效性与其激活的受体有关[47]。综上,电针改善痛情绪的作用可能与ACC和杏仁核等脑区的内源性阿片肽激活及其受体有关。

6 小结

随着疼痛医学的发展, 针刺镇痛的内涵不断在扩展。电针作为疗效优、安全性强与简便性高的治疗手段,不仅能减轻患者的疼痛, 还能进一步调节由疼痛诱导的负面情绪和认知。DA、Glu、GABA、5-HT及EOP等神经递质参与痛情绪的发生与发展过程,其作为痛情绪信息传递的信使,通过化学性突触传递影响神经元的兴奋性,导致相关脑区或神经环路功能异常。电针通过调控以上神经递质在特定脑区的释放及其受体的表达,发挥缓解痛情绪的作用。通过对上述研究所提综述进行整理发现,一是在电针镇痛研究中,刺激参数是一个影响最终结果的重要因素,而目前电针调节痛情绪的机制研究大部分处于动物实验阶段,其选择刺激参数时,与临床试验考虑患者实际感受不同,更多会选择相同的刺激参数即电针频率、强度以控制变量,横向对比较少,因而今后研究可以对刺激参数进行探索,以期丰富电针缓解痛情绪实验研究的参数设置;二是痛情绪相关研究包括神经痛、炎症痛、内脏痛与癌症痛等多个慢性疼痛模型,而电针研究主要集中在炎性痛和神经痛模型,对其他慢性疼痛模型研究较少,今后研究对慢性疼痛模型研究加以丰富,以期获得电针改善痛情绪更多的普遍适用性的机制规律;三是多数与电针调节痛情绪有关的实验主要在镇痛和抗焦虑单一脑区进行,对脑区之间的环路研究较少,而神经递质作为神经环路正常投射的基础,参与了多个脑区的连接与信息传递。因此,未来研究应在现有的基础上,对痛情绪相关机制中神经环路的递质特异性调控机制进行深入研究。