老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者采用NBP与LIPost C联合治疗的效果分析

李松 贺兴友 贺电 汪波 詹彧 孙晶晶

浙江省人民医院毕节医院神经内科（贵州毕节 551700）

溶栓治疗是脑梗死首选治疗方法，但受时间窗限制，很多患者就诊时已错过溶栓最佳时机［1］。对于错过溶栓治疗时间窗的患者，主要通过抗血小板聚集、改善脑血管循环等药物控制梗死病灶扩大，以减轻神经损伤［2］。但研究发现，脑梗死患者经常规治疗后残疾及病死风险仍高达50%，且存在近期复发风险，这可能与脑组织缺血不耐受、缺血-再灌注损伤及侧支循环建立不良所致的神经损伤有关［3］。丁苯酞（butylphthalide， NBP）是一种神经保护药物，可阻断脑梗死所致脑损伤的多个病理环节，减少神经细胞凋亡，改善患者症状［4］。肢体缺血后适应（limb ischemic postconditioning，LIPost C）作为一种物理干预方式，可以通过给予远隔器官或组织反复数次短暂的亚致死性的缺血-再灌注处理，诱导机体产生缺血耐受，减轻缺血及缺血-再灌注损伤，促进侧支循环的建立［5-6］。NBP、LIPost C均在脑梗死治疗中有应用。但将NBP 与LIPost C 联合用于老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者中是否安全可行尚无定论。因此，本研究旨在分析NBP 联合LIPost C 对老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者的治疗效果，为临床治疗方案的优化提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为前瞻性随机对照研究，纳入2020 年10 月至2022 年10 月浙江省人民医院毕节医院收治的160 例大动脉粥样硬化型脑梗死患者为研究对象，采用随机数字表法分为NBP 组、LIPost C 组、NBP + 假LIPost C 组及NBP + LIPost C组，各40例。纳入标准：（1）符合大动脉粥样硬化型脑梗死诊断标准［7］，经颅脑CT 或MRI 确诊；（2）年龄≥ 65岁且＜ 90岁；（3）首次发病，发病至入院时间＜ 48 h，发病部位为前循环；（4）入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale， NIHSS）评分［8］＜ 21 分；（5）意识清晰，能积极配合临床诊治；（6）患者及（或）家属知情同意并签字。排除标准：（1）出血性脑卒中；（2）有短暂性脑缺血病史；（3）合并凝血功能障碍或感染性疾病；（4）存在严重肝肾功能不全或恶性肿瘤；（5）对研究药物过敏或无法耐受研究所涉及的干预方法；（6）行急诊溶栓或介入治疗；（7）存在血栓性疾病或上肢存在严重的外伤、骨折、血管损伤等状况。4 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可对比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准［伦审号：（2020）6-1 号］。

表1 4 组患者一般资料对比Tab.1 Comparison of general data of four groups of patients

1.2 方法 所有患者入院后均参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［7］标准针对病因给予常规治疗，包括保持呼吸道通畅，吸氧，控制血压、血糖，降颅压，纠正水、电解质紊乱等；同时口服阿司匹林肠溶片（安徽九华华源药业有限公司，国药准字H34021646，规格：0.3 g/片），150 ～ 300 mg/次，1 次/d；口服阿托伐他汀钙片（乐普制药科技有限公司，国药准字H20163270，规格：20 mg/片），10 ～20 mg/次，1 次/d；并将30 mL 依达拉奉注射液（湖南一格制药有限公司，国药准字H20203113，规格：10 mL∶15 mg/瓶）与100 mL 氯化钠注射液（江西长江药业有限公司，国药准字H36021272，规格：100 mL∶0.9 g/瓶）混合后静脉滴注，2 次/d。治疗期间遵医嘱调整用药剂量。

1.2.1 NBP 组 在常规治疗基础上静脉滴注NBP注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格：100 mL/瓶），100 mL/次，2次/d，间隔时间超过6 h，共治疗1 个月。

1.2.2 LIPost C 组 在常规治疗基础上采用缺血预适应训练仪（湖南拓高医疗科技有限公司，湘械注准20192090822，型号：TG-IPC-906）进行LIPost C 治疗，患者取坐位，将训练仪袖带放置于一侧上肢并压迫肱动脉，充气后保持压力在180 ～200 mmHg，根据患者耐受度调整致缺血5 min，然后放气再灌注5 min 为1 个循环，重复3 个循环；然后在另一上肢重复上述操作3 个循环，2 次/d，连续治疗1 个月。

1.2.3 NBP+假LIPost C 组 在常规治疗基础上同时采用丁苯酞氯化钠注射液联合缺血预适应训练仪（湖南拓高医疗科技有限公司，湘械注准20192090822，型号：TG-IPC-906）进行治疗，丁苯酞氯化钠注射液用法用量同NBP 组，缺血预适应训练仪袖带充气后保持压力在60 mmHg，其他操作均同LIPost C 组。连续治疗1 个月。

1.2.4 NBP+LIPost C 组 在常规治疗基础上同时采用丁苯酞氯化钠注射液及缺血预适应训练仪进行治疗，丁苯酞氯化钠注射液用法用量同NBP组，缺血预适应训练仪使用方法同LIPost C 组，连续治疗1 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 侧支循环 分别于治疗前、治疗1 个月做检查，采用美国GE 公司Light Speed 64 排容积CT扫描仪对患者进行颅脑多层螺旋CT 及三维螺旋CT 血管成像检查，先进行平扫，扫描范围为主动脉弓下缘至颅顶，自足侧向头侧扫描；平扫结束后，经肘前静脉注入造影剂碘海醇注射液［扬子江药业集团有限公司，国药准字H20000551，规格：75 mL：22.5 g（I）/瓶］，速率4 mL/s，总量70 ～ 80 mL，注射完毕后进行增强扫描，设置扫描参数：管电压120 kV，管电流250 mAs，层厚0.8 mm，层距0.4 mm，螺距1.10。扫描结束后，应用Brilliance 工作站进行后处理，采用多层面重建、最大密度投影法、表面覆盖法及容积再现法对头颈部血管进行三维重建，由2 位以上有多年阅片经验的神经放射科医生分别阅片，并评估侧枝循环建立情况，若结果不一致，经过共同商讨后给出最终结果。

应用基于三维螺旋CT 血管成像的区域软脑膜评分法（regional leptomeningeal score，rLMC）［9］评价侧支循环建立情况，主要包括大脑前动脉供血区域、外侧裂区、基底节区及Alberta 卒中项目早期CT 评分区域的M1--M6 区。除外侧裂区，其余8 区各部位的侧支血流与对侧正常血流进行对比，评分标准如下：无侧支血流供应计0 分；患侧侧支与正常侧相比血流较少计1 分；患侧侧支与正常侧相比血流几乎相等，甚至多于对侧计2 分；由于外侧裂区是软脑膜侧支供应较多的区域，故评分较高，分别计0、2、4 分。rLMC 总分20 分，分数越高，表明侧支循环建立越好。

1.3.2 神经功能 分别于治疗前、治疗1、7 d、1 个月采用NIHSS 评估，量表总分0 ～ 42 分，分数越低，表明神经功能损伤越轻。

1.3.3 肢体功能残疾水平 分别于治疗前、治疗1、7 d、1 个月采用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale， MRS）［10］评估，量表总分0 ～ 6 分，分数越高，表明患者肢体功能残疾程度越高，预后越差。

1.3.4 认知功能 分别于治疗前、治疗1、7 d、1 个月采用简明精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）［11］评估，量表共5 个维度，分别为注意力和计算力（5 分）、定向力（10 分）、回忆能力（3 分）、记忆力（3 分）、语言能力（9 分），总分0～30 分，分数越高，表明患者认知功能越好。

1.3.5 日常生活能力 分别于治疗前、治疗1、7 d、1 个月采用Barthel 指数［12］评估，量表共10 个条目，每个条目分别计0 ～ 10 分，总分0 ～ 100 分，分数越高，表明患者日常生活能力越强。

1.3.6 出血不良事件 记录4 组患者治疗期间脑出血（包括症状性及非症状性脑出血）、身体其他部位出血（如牙龈出血、血尿、皮下瘀斑）等出血不良事件发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件处理数据，计数资料用例（%）表示，用χ2检验，若期望值＜ 5，行Fisher 精确检验；以［M（P25，P75）］表示偏态分布计量资料，4 组间比较行Kruskal-WallisH检验，组间两两比较行Bonferroni 法检验，组间多个时点数据行广义方程检验；以x±s表示符合正态分布计量资料，4 组间比较行单因素方差分析，组间两两比较行SNK-q法检验，组间多个时点数据行重复度量检验；检验水准α= 0.05。

2 结果

2.1 侧支循环 4 组治疗前rLMC 评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；4组治疗1个月的rLMC评分均升高，且NBP + LIPost C 组显著高于其他3 组（P＜ 0.05）。见表2。

表2 4 组侧支循环评分对比Tab.2 Comparison of collateral circulation scores among four groups M（P25，P75），分

2.2 神经功能 4 组治疗1、7 d、1 个月的NIHSS 评分较治疗前下降（P＜ 0.05），且NBP+LIPost C 组治疗7 d、1 个月的NIHSS 评分显著低于其他3 组（P＜ 0.05）。见表3。

表3 4 组神经功能评分对比Tab.3 Comparison of neurological function scores among four groups M（P25，P75），分

2.3 肢体功能残缺水平 4 组治疗1、7 d、1 个月的MRS 评分较治疗前下降（P＜ 0.05）；且NBP+LIPost C 组治疗7 d、1 个月的MRS 评分显著低于其他3 组（P＜ 0.05）。见表4。

表4 4 组肢体功能残缺水平对比Tab.4 Comparison of limb functional disability levels among four groupsM（P25，P75），分

2.4 认知功能 4 组治疗1、7 d、1 个月的MMSE 评分较治疗前升高（P＜ 0.05），且NBP+LIPost C 组治疗7 d、1 个月的MMSE 评分显著高于其他3 组（P＜ 0.05）。见表5。

表5 4 组认知功能评分对比Tab.5 Comparison of cognitive function scores among four groups ±s，分

表5 4 组认知功能评分对比Tab.5 Comparison of cognitive function scores among four groups ±s，分

注：与同时点NBP组比较，aP ＜ 0.05；与同时点LIPost C组比较，bP ＜ 0.05；与同时点NBP+假LIPost C组比较，cP ＜ 0.05；与同组治疗前比较，dP ＜ 0.05；与同组治疗1 d比较，eP ＜ 0.05；与同组治疗7 d比较，fP ＜ 0.05

组别NBP组LIPost C组NBP+假LIPost C组NBP+LIPost C组F组间/P值F时点/P值F组间与时点交互/P值例数40 40 40 40治疗前13.23 ± 2.71 13.18 ± 2.63 13.05 ± 2.84 13.25 ± 2.69 12.800/＜ 0.001 234.039/＜ 0.001 2.418/0.011治疗1 d 14.18 ± 2.57 14.13 ± 2.45 14.05 ± 2.61 14.90 ± 2.35治疗7 d 16.20 ± 2.44de 16.50 ± 2.59de 16.43 ± 2.55de 18.15 ± 2.79abcde治疗1个月19.30 ± 2.37def 19.45 ± 2.18def 19.30 ± 2.11def 22.30 ± 2.23abcdef

2.5 日常生活能力 4 组治疗1 d、7 d、1 个月的Barthel 指数较治疗前升高（P＜ 0.05），且NBP+LIPost C 组治疗7 d、1 个月的Barthel 指数显著高于其他3 组（P＜ 0.05）。见表6。

表6 4 组日常生活能力评分对比Tab.6 Comparison of daily living ability scores of four groups ±s，分

表6 4 组日常生活能力评分对比Tab.6 Comparison of daily living ability scores of four groups ±s，分

注：与同时点NBP组比较，aP ＜ 0.05；与同时点LIPost C组比较，bP ＜ 0.05；与同时点NBP+假LIPost C组比较，cP ＜ 0.05；与同组治疗前比较，dP ＜ 0.05；与同组治疗1 d比较，eP ＜ 0.05；与同组治疗7 d比较，fP ＜ 0.05

组别NBP组LIPost C组NBP+假LIPost C组NBP+LIPost C组F组间/P值F时点/P值F组间与时点交互/P值例数40 40 40 40治疗前58.25 ± 4.15 58.75 ± 4.43 58.50 ± 4.33 58.63 ± 4.29 12.883/＜ 0.001 252.582/＜ 0.001 2.597/0.007治疗1 d 60.23 ± 4.20 60.80 ± 4.36 60.08 ± 4.21 61.30 ± 4.40治疗7 d 65.25 ± 5.01de 65.75 ± 5.12de 65.00 ± 5.09de 68.80 ± 4.83abcde治疗1个月70.28 ± 5.08def 69.73 ± 5.26def 69.70 ± 5.28def 75.40 ± 5.36abcdef

2.6 出血不良事件 治疗期间，NBP 组2 例出现出血不良事件（1 例症状性脑出血、1 例牙龈出血），发生率为5.00%；LIPost C 组3 例出现出血不良事件（2 例皮下瘀斑、1 例非症状性脑出血），发生率为7.50%；NBP+假LIPost C 组2 例出现出血不良事件（1例皮下瘀斑、1例牙龈出血），发生率为5.00%；NBP+LIPost C 组1 例出现出血不良事件（1 例非症状性脑出血），发生率为2.50%，4 组出血不良事件发生率对比，差异无统计学意义（χ2= 1.174，P= 0.955）。

3 讨论

目前，临床尚无治疗脑梗死的特效药，对于超出溶栓时间窗或存在溶栓禁忌证者，仅可使用改善脑血管微循环、降颅压、脑保护等对症支持治疗药物，虽有一定疗效，但存在较大的个体化差异，部分患者疾病无法在短期内得到有效控制，脑细胞凋亡程度仍较高，偏瘫、认知障碍等后遗症较重，对其家庭生活造成较大影响［13-14］。因此，在现有治疗手段基础上探索更加有效的治疗方法十分必要。

目前，较多研究已明确指出，脑梗死发生与发展过程中大脑会被分为缺血区与半暗带区，若血流灌注及时恢复，半暗带区的神经细胞电活动会逐渐恢复正常，神经功能也会随之恢复正常，患者致残及病死风险会显著降低［15-16］。本研究结果显示，老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者采用NBP联合LIPost C 治疗后侧支循环评分明显升高，且NBP联合LIPost C组评分较二者单独使用组及NBP联合假LIPost C 组高，证实上述猜测，提示NBP 联合LIPost C 治疗老年大动脉粥样硬化型脑梗死更有利于脑组织侧支循环的建立。分析原因在于，NBP 是芹菜油中的化学成分之一，可对脑梗死后花生四烯酸的释放产生抑制，阻碍大脑皮层细胞血栓素A2 的生成，并促进前列环素的合成，升高前列环素/血栓素A2 比值，最终达到抑制血小板聚集，解除微血管痉挛，改善脑组织微循环，促进侧支循环建立的作用［17］。另外，NBP 可减轻机体氧化应激损伤，并保护线粒体功能，抑制神经细胞及血管内皮细胞坏死与凋亡，还能通过上调HIF-1α 的表达促进内皮细胞对血管内皮生长因子的分泌，促进新生血管形成，从而改善侧支循环，增加缺血区域供血量。邢金梅等［18］将丁苯酞注射液用于急性脑梗死患者的辅助治疗中，结果发现患者侧支循环建立率从39.02%（16/41）提高至61.90%（26/42），可见NBP 注射液对脑梗死患者侧支循环建立具体一定效果，但仍有改善空间。

LIPost C 作为一种非药物的物理治疗措施，可通过特定仪器对双侧上肢数次短暂的、亚致死性的压迫-缺血、放松-再灌注处理诱导脑梗死患者内源性脑保护作用，参与血管收缩及细胞生存的休眠基因蛋白合成，从而增加新生血管数量，减轻血管痉挛，促进半暗带区侧支循环的建立，改善脑组织血液微循环［19］。将NBP与LIPost C联合用于老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者治疗中，或许可通过药物及物理治疗的协同作用达到促进侧支循环建立的目的。赵婷等［20］研究也证实，将LIPost C用于接受NBP、阿司匹林肠溶片等常规治疗的急性脑梗死的辅助治疗中能改善患者血管内皮功能。而血管内皮功能的改变有利于促进机体侧支循环的建立，本研究结果也与上述研究结果相似。但赵婷等［20］研究仅对患者干预14 d，观察时间较短，且未对侧支循环建立情况进行直接观察，而本研究将患者干预时间延长至1 个月，并通过rLMC评分法直接评估患者侧支循环建立情况，更加直观且准确。

另外，有报道［21］称，大脑作为人体对缺血缺氧极度敏感的器官，在缺血再灌注过程中极易产生损伤，影响神经功能恢复及患者肢体功能、认知功能及日常生活能力的改善。本研究结果显示，将NBP 与LIPost C 用于老年大动脉粥样硬化型脑梗死治疗中，患者MMSE 评分及Barthel 指数均呈上升趋势，NIHSS 评分、MRS 评分呈下降趋势，且联合组患者上述指标改善程度较二者单独使用组及NBP 联合假LIPost C 组高，提示NBP 联合LIPost C对老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者神经功能、肢体功能、认知功能及日常生活能力改善更明显。分析原因在于，NBP 可减少脑梗死患者体内p38-有丝分裂原激活蛋白激酶的阳性表达，减少其诱导的细胞凋亡；并能降低一氧化氮合酶的活性，减少一氧化氮的生成与释放量，从而缩小梗死面积，减轻神经组织损伤程度，改善机体神经功能，促进神经功能对运动、认知的调节作用，进而减轻患者肢体功能残缺及认知障碍程度，促使其尽快恢复到日常生活中［22］。此外，NBP 还能降低脑低灌注皮层及海马中超氧化物歧化酶及丙二醛的含量，减轻缺血再灌注过程中脑组织氧化应激性损伤程度，从而达到保护患者神经功能，减轻肢体、认知障碍程度，提高其日常生活能力的目的［23］。LIPost C 通过对脑梗死患者脑组织的远隔器官双上肢不断的加压、减压过程给予上肢数次短暂的缺血-再灌注，可激活Nrf2/ARE 信号通路，活化梗死组织细胞内抗氧化体系，降低脑组织对缺血缺氧的敏感程度，使其在缺血再灌注过程中受到的氧化应激损伤程度减轻，发挥良好的神经保护作用，促进肢体运动及认知功能改善，提高日常生活能力［24］。二者联合用于老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者治疗中可在缩小梗死面积的同时增加脑组织对缺血再灌注过程的适应性，减轻脑组织氧化应激损伤程度，可能对促进患者神经功能改善及肢体运动、认知功能、日常生活能力的改善具有更明显的作用。

出血不良事件发生情况是评估脑梗死患者治疗方案安全性的重要指标，也是影响脑梗死患者治疗效果及预后改善的重要因素之一［25］。本研究发现，4 组治疗期间不良事件发生率无明显差异，提示NBP 联合LIPost C 用于老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者治疗中具有较高的安全性。分析原因可能为，NBP 可减少脑梗死患者体内咬合蛋白的破坏，降低血脑屏障通透性，减少梗死部位再灌注血液的渗出，进而降低脑出血、其他部位出血等不良事件发生风险。而LIPost C 属于一种非药物的物理治疗措施，在增加脑组织对缺血缺氧适应性的同时不会对机体产生较强的刺激，因此其与NBP 联合用于老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者治疗中不会增加出血性不良事件发生风险，安全性较高。

综上所述，NBP 联合LIPost C 能有效促进老年大动脉粥样硬化型脑梗死患者侧支循环建立及神经功能恢复，并能提高其运动功能、日常生活能力及认知功能，且安全性较高。但是，本研究样本量不大，随访时间短，相关结论有待进一步研究证实。

【Author contributions】LI Song performed the experiments and wrote the article. ZHAN Yu and SUN Jingjing performed the experiments.HE Dian and WANG Bo revised the article. HE Xingyou designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.