单纯手术与手术联合糖皮质激素治疗肿块型肉芽肿性乳腺炎的临床疗效

崔天玥 欧阳理权 张胜初

1三峡大学第一临床医学院（宜昌市中心人民医院伍家院区）甲乳外科（湖北宜昌 443000）；2浙江中医药大学附属第二医院（浙江省新华医院）甲乳外科（杭州 310005）

肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis， GM）属于非哺乳期乳腺炎，由于其病变是以乳腺小叶为中心形成非干酪样坏死性肉芽肿，因此又被形象的称为肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis， GLM）［1］。随着近二十年疾病发病率逐步攀升，医学界的相关研究人员发现，该疾病往往发生在育龄期女性中，具有病程长、易复发的特点［1］。由于其临床治疗效果较差，常常导致乳房外观受到严重影响，因此临床医生将这种疾病形象地概括为“良性疾病，恶性行为”。

目前国内外学者公认的GM 治疗手段为手术、糖皮质激素两种方式［3-5］，迄今为止关于GM 疾病的文献侧重于个案报道、致病机制、易感因素等方向的研究，对于治疗及预后的比较分析较为局限，进行不同分型针对性比较的临床研究较少［6-9］。国内有研究［2］显示，肿块型是GM中最常见的类型，占38% ～ 43%，有近半数GM 患者就诊时处于该分型，如何针对该分型进行针对性治疗、避免病情进展是我们面临的重要问题，同时也是许多临床医生亟待解决的难点。因此笔者回顾性分析了宜昌市中心人民医院伍家院区5 年内收治的GM 患者临床数据及随访情况，比较单纯手术及手术联合糖皮质激素对肿块型GM 疾病的临床治愈情况、至临床治愈时间、复发率及乳腺外观四方面的影响，并关注患者自应用激素治疗起1 年内的安全性及药物副作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017 年1 月至2022 年1 月期间在宜昌市中心医院伍家院区甲乳外科收治的GM 患者（经穿刺细胞学或组织病理学检查确诊为GM），经过纳入标准及排除标准处理后作为本次研究的对象，通过嘉禾病例系统和联影临床信息软件收集入组患者的一般情况和临床资料，并根据门诊复查或电话随访信息获取患者的疗效（临床治愈情况、至临床治愈时长）、短期预后（复发率、乳腺外观评价）以及激素使用安全性及不良反应情况。

1.1.1 病例诊断标准 组织病理学结果是GM 诊断的金标准［10］；乳腺彩超结果是诊断GM 临床分型的有力依据。（1）GM 组织病理学特征［10］为非干酪样肉芽肿性病变，病变结构局限于乳腺小叶［11］，由上皮细胞和多核巨细胞组成，周围由中心粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和少量嗜酸性粒细胞浸润，中央呈圆形脂滴空泡状，部分无脂质吸收空泡，聚集大量中性粒细胞形成微脓肿。GM 病变其中可见导管扩张，且伴管内或管周炎症反应。肉芽肿内无干酪样坏死，无 Schauman 小体或星状小体。（2）肿块型GM 超声下表现［12-13］：超声下常表现为低回声或混合回声肿块，包膜不明显，形态欠规则，纵横比＜ 1，无明显液性无回声区及窦道。

1.1.2 纳入标准 （1）接受系统治疗的GM 患者；（2）经我院穿刺细胞学或术后病理学检查提示为GM 的患者；（3）乳腺彩超显示病灶为单发肿块，无脓肿形成和皮肤破溃；（4）乳腺及腋窝淋巴结彩色多普勒超声检查，同时有确切病灶大小者；（5）病例资料完整，并且完成全程治疗，并且获得后期随访资料的GM 患者；（6）无激素治疗禁忌证的GM患者。

1.1.3 排除标准 （1）有心、肺、肝、肾等器官严重功能不全，不适合进行手术治疗的患者；（2）有活动性消化性溃疡、精神病、骨质疏松、自身免疫性疾病，符合激素治疗禁忌证者；（3）伴有其他影响本研究结果的疾病，如肿瘤、过敏性疾病、免疫疾病等；（4）病理学诊断为GM，但局部有脓肿或皮肤破溃形成者；（5）未能经过全程系统治疗的患者；（6）所需的重要病例资料缺失或不完整，未能跟踪随访患者。

本研究共收集168 例有预后信息的GM 患者病例资料，其中19 例患者院外口服或外用了中药进行治疗；23 例为脓肿型GM；20 例溃后型GM，共排除了62 例不符合入组条件的临床病例资料，最后共106 例患者被纳入本次回顾性研究。依据在我科就诊期间治疗手段的不同分为两组，其中单纯手术组67 例（A 组），手术联合糖皮质激素组39例（B 组）。本研究已通过宜昌市中心人民医院伦理委员会审核并且获得批准（编号：2022-129-01），本回顾性研究中纳入的所有患者均获得知情同意。首先进行基线比较，一般资料和部分临床资料比较结果分别见表1 - 2，两组之间比较差异统计学意义（P＞ 0.05）。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information between two groups of patients

表2 两组患者临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical data between two groups of patients

1.2 研究方法

1.2.1 术前检查项目 GM 患者入院进行手术前，均需办理预入院手续后完善相关术前检查。空腹抽取外周静脉血，检测血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、血糖血脂等实验室检查；以及常规心电图、胸部CT、心脏彩超等影像学检查，了解患者一般情况，评估心肺功能，排除手术禁忌证。同时，行乳腺彩超、乳腺MRI 等专科检查来确定病灶位置，判断患侧乳腺病变范围。

1.2.2 不同治疗组处理情况 单纯手术治疗组（A组）：（1）门诊就诊后行乳腺彩超提示炎性病灶，完善超声引导下乳腺肿块穿刺细胞学检查明确GM诊断后择期行手术治疗。（2）手术步骤：患者取平卧位，全身麻醉并气管插管后，常规消毒铺巾；术前超声定位，根据病灶位置行环乳晕切口或梭形切口，逐层切开皮肤、皮下组织，锐性分离肿块至正常腺体组织，沿肿块边缘1 cm 处完整切除肿块并送快速病检，追踪术中快速结果，完成病灶切除后，再次检查残腔是否有隐匿病灶，保证完整彻底地清除病灶及周围残余炎性组织；采用生理盐水冲洗创腔，电凝刀止血，清点纱布、器械无误，查无活动出血后，根据创腔大小放置引流条或负压引流管行充分引流，切口用可吸收线行皮内缝合。再次消毒手术切口，纱布覆盖后敷贴固定。术后返回麻醉恢复室，清醒后安返病房，追踪术后常规病理检查结果。

手术联合糖皮质激素治疗组（B 组）：（1）门诊完善双侧乳腺彩超、超声引导下乳腺肿块细胞学检查明确GM 诊断后，充分和患者及家属沟通糖皮质激素的药物疗效及不良反应，患者及家属决定同意服用糖皮质激素等综合治疗方案后开始进入治疗周期。（2）术前口服甲泼尼龙片起始剂量按0.5 mg/（kg·d）晨起顿服，每2 周复查1 次乳腺彩超，服用剂量每2 周减少2 mg（对于肿块缩小明显的患者可每1 周减少2 mg），逐渐减量至16 mg/d，肿块长径缩小炎症减轻后行手术治疗（具体详见A 组手术步骤）。（3）手术后口服小剂量甲泼尼龙片（12 mg/d）治疗，逐渐减量至2 ～ 4 mg/d 直至症状完全缓解或稳定。有研究表明，糖皮质激素可能引起消化道溃疡和骨质疏松等不良反应，因此治疗期间可视患者情况给予质子泵抑制剂（奥美拉唑）或H2 受体阻断剂（法莫替丁）抑制胃酸分泌减轻患者上腹痛等临床表现；加用钙片可预防骨质疏松。

1.2.3 术后处理原则 A、B 两组患者术后常规予以心电监护、监测血氧饱和度、吸氧、补液、护胃、止痛等对症治疗。引流管拔出指征：24 h 引流量＜ 10 mL 且颜色清亮。出院指征：无发热、炎症反应明显好转、切口换药局部未见明显红肿及渗液等感染迹象，引流量较多者，可带管出院，门诊复查换药，视引流量情况拔出引流管。

1.3 临床疗效及预后评估指标 参照Management of granulomatous lobular mastitis： an international multidisciplinary consensus （2021 edition）［1］及非哺乳期乳腺炎诊治专家共识［3］疗效评价部分，把肿块型GM 治疗效果分为3 类，临床治愈、有效、无效或进展。

1.3.1 治疗效果 根据患者临床症状缓解程度、局部炎症反映情况、乳腺彩超结果三方面综合评价患者的临床治疗效果，分为临床治愈、好转、无效三个等级。（1）临床治愈：临床症状消失，原炎性病灶不可触及，与周围正常腺体无界限，行体格检查触诊乳房无硬结，乳腺彩超未发现病灶。（2）好转：临床症状好转，患侧乳房偶尔自觉轻微疼痛，呈阵发性，不影响日常生活，患侧乳腺触诊未及明显硬结，复查乳腺彩超原病灶不可见，局部可见轻微炎症反应或术后改变。（3）无效：手术切口愈合不良，局部渗血渗液，临床症状仍存在，疼痛明显，可触及明显硬结，乳腺彩超提示病灶周围炎症反应明显。治疗有效率=（临床治愈人数+好转人数）/总入组人数 × 100%。临床治愈率=临床治愈人数/入组人数 × 100%。至临床治愈时长（time to clinical remission，TTCR）：自开始治疗至患者符合临床治愈标准所用的时间。

1.3.2 短期预后评估 复发（recurrent lesions，RL）：乳房内原病损达到临床治愈标准后1 年内患侧乳房再次出现红、肿、热、痛、成脓、溃破等症状，或行乳腺彩超提示新发病灶，经穿刺细胞学或组织病理学检查确诊为GM。优良率=（优例数+良例数）/总入组人数 × 100%。乳房外观评价：从手术切口长度、乳房乳头对称性、切口瘢痕程度等方面进行综合评估［14］，将其分为优、良、差三个等级。（1）优：双侧乳腺完全对称，双侧乳头水平差距≤ 2 cm，触感无差别，患侧乳房外观正常，手术切口＜5 cm，无瘢痕所致的乳房变形，切口瘢痕不明显；（2）良：双侧乳腺基本对称，双侧乳头水平差距≤ 2 cm，手术切口长度≥ 5 cm，可见少量瘢痕；（3）差：双侧乳腺完全不对称，双侧乳头水平差距＞ 2 cm，手术切口长度≥ 5 cm，切口瘢痕明显。

1.4 统计学方法 使用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。对于计量资料，首先对数据进行正态性检验，若数据符合正态分布，则采用t检验；若数据呈非正态分布，则采用非参数样本秩和检验（MannwhitneyU-test）。对于计数资料，在进行两组及以上计数资料比较时，采用χ²检验。若资料中所有理论数T≥ 5 且总样本量n≥ 40 时，采用皮尔森卡方检验（Pearson′s chi-squared test）；若理论数1 ≤ T ＜ 5 且n≥ 40 时，采用连续校正的χ2检验；若有理论数T ＜ 1 或n＜ 40 时，则采用费希尔精确检验（Fisher′s exact test）。检验结果均以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评价 统计106 例入组患者临床疗效情况，治疗有效率为100%，总临床治愈率为83.96%。其中，单纯手术治疗组（A 组）67 例患者中，有52 例患者经本次治疗后达到临床治愈标准，15 例达到好转标准，A 组临床治愈率为77.61%。手术联合糖皮质激素治疗组（B 组）39 例患者中，有37 例患者经治疗后达到临床治愈标准，2 例达到好转标准，B 组临床治愈率为94.87%。两治疗组在有效率相同的情况下，手术联合糖皮质激素组（B 组）临床治愈率高，两组患者在治疗效果上的对比差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗效果比较Tab.3 Comparison of treatment effects between two groups of patients例（%）

统计两组患者至临床治愈时长（TTCR），其中单纯手术组患者TTCR 为（17.12 ± 3.32） d，手术联合糖皮质激素组患者TTCR 为（19.86 ± 4.64） d。经分析，单纯手术组患者TTCR 小于手术联合激素治疗组，且两组之间差异有统计学意义（P＜ 0.05），即单纯手术组患者在达到临床治愈标准所需时间上较联合治疗更具优势。

2.2 预后情况及药物不良反应评价 入组患者经治疗后根据我院门诊复查结果及电话随访形式获得患者的预后情况，统计1 年内患者的复发情况及治疗后乳房外观评价。

经统计，106 例肿块型GM 入组患者中达到临床治愈标准后1 年内出现复发情况共18 例，1 年内复发率为20.22%。其中单纯手术组15例（28.85%），手术联合糖皮质激素治疗组仅3 例（8.11%）。手术联合糖皮质激素治疗组患者短期复发人数较单纯手术治疗组明显减少，且差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者1 年内复发情况比较Tab.4 Comparison of recurrence rates within one year between two groups of patients例（%）

入组患者治疗后乳房外观情况，58 例达到优秀标准，37 例达到良好标准，11 例仅评价为差，入组患者总优良率为88.06%。其中，单纯手术组（A组）乳房外观评价为优的患者占28 例，达到良好标准的患者31 例，A 组患者乳房外观评价优良率达88.06%。相比之下，手术联合激素治疗组（B组）乳房外观评价为优的患者占30例，符合良好标准患者占6例，B组患者乳房外观评价优良率为92.31%。统计分析结果显示，B 组患者治疗后乳房外观优良率明显高于A 组，两组患者乳房外观评价，B 组患者乳房外观评价总体优于A组（P＜ 0.05）。

另随访了手术联合糖皮质激素组（B 组，n=39）患者在治疗期间及随访1 年内出现药物不良反应现象的情况，进行整理得到，入组39 例患者中仅有2 例出现胃肠道反应（腹痛、恶性呕吐等临床表现），在口服甲泼尼龙期间加用奥美拉唑后不良反应改善。手术联合糖皮质激素组患者药物不良反应发生率为5.13%。余下入组患者未见血糖异常、多毛症、月经紊乱、向心性肥胖等药物不良反应产生。

3 讨论

GM 是一种好发于年轻育龄女性的慢性乳腺炎症性疾病，随着近20 年来国内外GM 发病率逐渐上升，对于GM 疾病的规范化诊治、分型诊疗迫在眉睫。临床中，GM 疾病主要表现为患侧乳房肿块，伴或不伴有间断性疼痛，进展期会出现脓肿形成，可触及波动感，少部分患者可出现局部破溃或皮肤窦道，整体病程长、病情反复。因此目前国内外对于该疾病的规范化诊治流程尚且存在一定争议，尤其对于不同分型GM 的疗效及预后情况尚未明确，对于一线外科医生来说，对该疾病的诊治仍是一道难关。

根据患者临床表现及影像学检查结果，在临床上通常将GM 分为肿块型、脓肿型、溃后型［1］，接近半数的患者就诊时处于肿块型。颜芬等［15］观察到不同时期下GM 疾病的超声表现与病理学特征之间存在相关性，因而利用乳腺彩超辅助诊断GM分型分期存在一定优势，超声科医生根据彩超图像能够清晰地观察到病灶形态，同时判断局部有无脓肿形成或似与外界相通的窦道［15］。

在疾病的治疗方面，中华预防医学会专家提出［16］糖皮质激素在减轻GM 局部炎症方面有一定的优势，对于部分伴有全身症状的GM 患者来说，糖皮质激素短程冲击治疗是首选方案。但是临床中观察到当GM 处于脓肿型时，应用激素类药物治疗效果较差，在停药、减药期间容易出现病情加重或复发的情况［2］。不仅如此，糖皮质激素的使用具有一定局限性［9］，因此对于该药物在GM疾病的治疗效果及预后方面仍然有很多挑战。除了激素类药物治疗，手术是快速直接清除病灶的治疗手段，但文献中对于外科治疗的手术时机、术后疗效、复发情况及其对乳房外观的影响等方面仍存在争议［17］。

为了提高疾病的整体治疗效果，对处于疾病初期的肿块型GM 进行临床研究，在防治疾病进展方面意义重大。由于脓肿型及溃后型GM 在治疗上与肿块型GM 相比具有一定差异性，其中部分患者对手术和激素类药物治疗效果欠佳，影响GM 患者的整体预后情况。因而本研究选取肿块型GM 患者作为研究对象，进一步验证应用口服糖皮质激素联合手术治疗肿块型GM 是否能成为治疗该型GM 的最佳方案，给临床工作提供更多参考。

此回顾性研究基于现阶段GM 治疗的专家共识及临床研究，纳入我院甲乳外科5 年间收治的GM 患者，分析单纯手术与手术联合糖皮质激素在治疗效果、短期复发和乳房外观三方面的差异性。本研究结果显示，两组治疗有效率均为100%，可能与样本量小、患者处于疾病早期有关。尽管联合治疗方式在至临床治愈时间（TTCR）上长于单纯手术，但其临床治愈率明显高于单纯手术组，且差异有统计学意义（P＜ 0.05）。不仅如此，随访入组患者1 年内的复发情况，应用糖皮质激素进行治疗的GM 患者在1 年内的短期复发人数明显低于单纯外科手术组（P＜ 0.05）。最重要的是，本研究对两组治疗方案下术后患者的乳房外观进行整体评价，结果显示应用手术联合激素治疗肿块型GM，不论在手术切口长度、局部瘢痕增生情况、双侧乳头对称程度三方面均优于单纯手术治疗组，且两组之间的差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

本次研究得到以上结果可能考虑与下列因素有关：肿块型GM 往往处于疾病早期，局部仅表现为炎症反应导致渗出、水肿、炎症细胞浸润及吞噬反应，尚未形成脓肿、窦道和破溃等，此时应用糖皮质激素可以通过抑制炎症介质释放的方式显著降低炎症因子水平，一定程度上改善病侧乳房红、肿、热、痛的同时达到局限病灶的效果，从而抑制肿块型GM 进展为脓肿型［18］。另外，糖皮质激素能够抑制纤维母细胞增生，因而防止患乳病灶处瘢痕形成，对于减轻疾病造成的后遗症、保护乳房外观有着显著作用［19］。通过查阅大量文献发现，口服糖皮质激素治疗已经在许多临床研究中获得了良好的疗效［20-22］。SHOJAEE 等［23］进行了一项临床研究对比分析大剂量与小剂量口服泼尼松治疗GM 在临床疗效及不良反应两方面的临床研究，尽管大剂量应用激素在早期疗效显著，但与小剂量激素治疗组相比出现了更多副作用，且停药后复发率高。而本研究正印证了这一结论，参考国内专家共识［3］中推荐的小剂量进行治疗在降低复发率的同时，药物不良反应发生率（5.13%）低。

然而本回顾性研究仍存在许多局限性，首先本研究纳入的样本量较小，可能导致统计学偏倚的出现，其次随访时间较短，仅统计分析了入组患者经治疗后1 年内的预后情况，两治疗组之间长期复发情况是否存在差异性尚未明了，通过此临床数据获得的统计学结果可能无法全面反应肿块型GM 疾病的治疗及预后情况，同时也会影响对于疾病复发率和激素不良反应两方面的统计结果，仍需要开展多中心、大样本量的高质量研究，来验证这一结论的准确性。

综上所述，在手术前后应用糖皮质激素治疗不仅有助于局限炎症反应，对于缓解肿块型GM患者的临床症状及缩小病灶效果显著，后续联合手术治疗在完整切除病灶的同时能够尽可能保证乳房外观，对于保持育龄期女性的生育哺乳需求意义重大。因此，通过本临床研究我们有理由认为，小剂量口服激素类药物联合手术治疗肿块型GM 从临床疗效、复发率、乳房外观三方面来看，是一种更为有效的临床治疗方案。

【Author contributions】CUI Tianyue was responsible for collecting and organizing data， conducting statistical processing and grid drawing， and writing papers； OUYANG Liquan proposed research objectives to guide the construction of the content framework of the article；ZHANG Shengchu was responsible for the quality control and review of articles， as well as the organization and supervision of articles. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.