雄激素受体亚型三阴性乳腺癌影像学诊断的研究进展

叶兴宇，高 磊（通信作者）

（1 承德医学院研究生学院 河北 承德 067000）

（2 保定市第一中心医院超声科 河北 保定 071000）

乳腺癌（breast cancer，BC）目前是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤，并且是女性恶性肿瘤患者致死的第二大原因[1]，其在美国女性恶性肿瘤中发病率约31%，且致死率约15%[2]。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均阴性表达的一种乳腺癌亚型[3]，在新发乳腺癌中占比约为15%～20%[4]。TNBC 相较于其他亚型乳腺癌拥有更强的侵袭力、更差的预后与更高的复发率与转移率[5]，同时因为缺少相关治疗靶点导致患者无法从针对ER 和HER-2 的靶向治疗中受益，但针对其他靶点的靶向治疗、化疗及免疫治疗的联合治疗仍可能是未来TNBC 患者的主要治疗手段[6]。

1 TNBC分型

基于转录组学与涵盖21 个乳腺癌数据集的基因表达谱研究分析，Lehmann 等[7]首次将TNBC 分为6 个亚型，之后又改良为4 种主要分子亚型，即基底样1 亚型（basal-like 1）、基底样2 亚型（basal-like 2）、间充质亚型（mesenchymal）与管腔雄激素受体亚型（luminal androgen receptor）。相关数据统计，雄激素受体在乳腺癌病灶中的表达率约为60%～90%，在三阴性乳腺癌中表达率约10%～43%[8]。

2 雄激素受体（androgen receptor, AR）简介

2.1 AR 的构造

AR 是一种类固醇激素受体，同时也是一种配体激活依赖性的反式转录调节蛋白，其基因位于染色体Xq11上。AR 发挥主要生物学作用的结构域如下，（1）N-末端结构域（N-terminal domain，NTD）：是一种低保守度的转录激活结构域，主要负责参与蛋白间相互作用，并直接参与N/C 端的相互作用；（2）DNA 结合结构域（DNA binding domain，DBD）：由8 个半胱氨酸和两个锌指结构组成结构，能够与雄激素反应元件相互作用，也能结合较短的DNA 序列并产生作用；（3）配体结构域（ligand binding domain，LBD）：包含C 端的雄激素依赖性激活功能域，雄激素与相关拮抗剂通过这里与AR 相结合，具有较高的保守性；（4）铰链区（hinge region，HR）：主要参与AR 的核质穿梭过程和参与调控核定位（NTD 为核定位区域），是连接配体结合域与DNA 结合结构域的结构[9]。AR 在活化后，将结合细胞中的雄激素反应元件并相互作用，从而调控各靶细胞并产生相关的生物效应。

2.2 AR 在乳腺中的表达与作用

AR 广泛分布于生殖系统的器官中，例如男女外生殖器、睾丸、前列腺、卵巢等，女性体内约25%的雄激素来源于肾上腺，其余75%由周围组织器官产生，其在人类乳腺导管和腺泡上皮中的表达率可达59%～75%[10]。一般情况下，乳腺上皮细胞中的雄激素能抑制其增殖，这主要是因为雄激素能够与雌激素反应元件竞争性地结合。但在人体内雌激素水平降低时，雄激素又可促进雄激素前体生成雌激素，从而促进乳腺上皮细胞增殖，由此可见AR 对乳腺上皮的作用也受体内不同激素水平的影响。

3 AR表达在TNBC中的影响及预后

在所有乳腺癌患者中，AR 表达阳性率约为60%～90%，但在不同亚型的乳腺癌中的表达率也有所不同，大量免疫组化数据显示ER 阳性表达与HER-2 过表达的患者常伴有较高的AR 表达率，而TNBC 患者的AR 表达率为最低。

一项包含121 位患者的研究显示不同亚型的三阴性乳腺癌对于新辅助化疗的疗效有较大差异，雄激素受体亚型患者疗效最差[11]。然而，目前针对比卡鲁胺和苯扎鲁胺等AR 拮抗剂的临床试验结果支持AR 是雄激素受体型TNBC 的有效治疗靶点[12-14]，AR 阴性表达的患者无法从雄激素受体拮抗剂治疗中获益，且相关研究显示这类患者与AR 阳性表达的患者相比有着更差的预后[15-16]。虽然有关AR 对于不同类型乳腺癌预后的相关影响目前还没有确切的定论，但有多项大型的研究发现AR 表达与较好的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS）相关联，并且体现了更高的乳腺癌特异生存率（breast cancer specific survival，BCSS）[17-18]。

综上所述，AR 表达将成为多种亚型乳腺癌患者预后的重要指标，并且与临床病理表现与不同化疗药物的治疗效果相关联，所以需要更多的研究进一步明确AR 作为乳腺癌患者治疗和监测靶点的价值，同时也意味着不同影像学方法在对于其的辅助诊断和提前预测上的价值亟须进一步提升。

4 雄激素受体亚型TNBC的相关影像学特征

TNBC 多为基底细胞样肿瘤，较其他亚型乳腺癌拥有更高的复发率，恶性程度更高，也经常提示更差的预后[19]，并且对于目前常规的靶向治疗和激素治疗方式皆不敏感。对于缺少有效治疗靶点的三阴性乳腺癌患者来说，如果能仅通过影像学检查方式对其进行早期预测甚至诊断，将会在后续治疗方式和靶向药物的选择中大有裨益。当前，已有很多国内外的学者针对TNBC的形态学特征展开了研究。在二维超声方面，Du 等[20]的研究发现，TNBC 多表现为边缘清晰的圆形或椭圆形病灶，且少有钙化和后方回声衰减；在超声造影方面，黄小莉等[21]进行的包含106 个病例的研究发现TNBC在注射造影剂后多呈边界清晰、形态规整的高增强病灶，且其内常可见穿支血流及充盈缺损，内部血管常为分支型；而在乳腺钼靶摄影中，国外学者的研究发现TNBC 病灶内较少有钙化征象[22-24]，例如Krizmanichconniff 等[23]所进行的一项包含172 位病例的研究结果显示，三阴性受体乳腺癌癌灶最常见的是钼靶X 线检查中的边缘不清或呈毛刺样的无钙化不规则肿块；在磁共振成像（MRI）方面，其也多表现为边缘光滑并强化的肿块，且在T2加权像（T2WI）上呈肿瘤内高信号，并具有分叶形状和环形强化的特点，这些都是TNBC的特征之一[25-27]。然而，仍有相当多的TNBC 没有典型的影像表现，例如在影像学检查中呈形状不规则且边缘有毛刺的肿块，或者是在乳腺钼靶摄影中可见钙化或MRI 图像中的非肿块样强化[24]。

基于TNBC 不同于其他亚型乳腺癌的影像学特征，国内外学者针对AR 表达阳性的TNBC 又进行了更深入的形态学研究。Bae 等[28]进行的一项包含125 例患者的研究发现AR 阳性TNBC 患者的钼靶X 线表现有显著差异（P＜0.001），其相比AR 阴性患者更容易出现伴有钙化（33.3% vs 9.8%）或局灶性不对称（27.3%vs 3.3%）的肿块，且较少出现无钙化的肿块（24.2% vs 71.7%）。此外，该研究中9.1%的AR 阳性癌癌灶仅单纯表现为钙化，而AR 阴性的病例中无一例仅显示钙化，这与一些国内学者的研究结果相吻合[29-30]，提示在TNBC 病灶中，钙化的存在与AR 表达状态有重要关联（P＜0.001）；在乳腺二维超声中，研究发现AR 阳性表达的癌灶相比AR 阴性者更易出现形状不规整（84.9%vs 43.5%，P＜0.001）、边缘模糊（84.9% vs 68.5%，P=0.02）或有毛刺（6.1% vs 0.0%，P=0.02）的肿块[27]，并且AR 阳性的肿瘤更有可能带有回声晕（33.3% vs 14.2%，P=0.026），这也符合Ryu 等[24]的研究结果。此外Ryu 等[24]还发现AR 阳性表达的癌灶更多伴有后方回声阴影，这可能也与乳腺钼靶摄影中AR 阳性癌灶更易出现钙化的特性相对应，但目前还未能发现癌灶后方声影特征与AR 表达状态之间的关联。

在MRI 方面，Ryu 等[24]的研究发现在AR 阳性的癌灶中，有18.2%的肿瘤表现为非肿块强化，而AR 阴性的肿瘤中则没有一例表现为非肿块强化。在6 个表现为非肿块强化的TNBC 中，有3 个表现为节段性集束强化，3 个表现为节段性分布的异质性增强。另外在MRI图像中，AR 阳性表达的癌灶相比AR 阴性癌灶更易表现为边缘模糊或边缘有毛刺且形状不规则的肿块，这也符合超声与乳腺钼靶图像中的形态学特征。综合多项研究的数据并未发现AR 表达状态与肿瘤内部强化程度、T2WI 图像中的瘤内信号强度或动力学曲线图有明显相关性。

5 多模态影像学对雄激素受体亚型TNBC的新辅助化疗效果的评估

TNBC 由于没有ER、PR、HER-2 等常见受体的表达，导致其无法在使用常规治疗药物如他莫昔芬、曲妥珠单抗等进行辅助内分泌治疗和靶向治疗时达到预期疗效。当前，新辅助化疗方案更多被临床医生采用来对TNBC 患者进行术前的全身性辅助化疗，从而缩小癌灶体积并达到手术切除的目的，最终有效地提升远期疗效，延长患者生存时间。病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）状态是指患者在接受新辅助化疗后的手术病理切片中未发现残留癌灶或者仅残留原位癌组织，是一种提示患者有较好预后的状态。影像学检查能够直观地显示观测区的形态学特征，例如二维超声能够实时快捷地显示癌灶的厚度、宽度以及感兴趣区的回声特点等[31]。超声造影也具有预测TNBC 患者pCR 的潜力，Amioka 等[32]针对CEUS 预测pCR 的研究显示其能够良好地显示癌灶的直径、峰值强度（IMAX）、达峰时间（TTP）等与疗效显著相关的参数，且其预测的敏感性、准确性和特异性分别达到了95.7%、84.1%、77.5%，尤其是其敏感性甚至明显高于MRI，准确性和特异性也超过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）。此外，超声造影与分子亚型的组合也显示出了较好的预测能力[33]，其在预测乳腺癌的分子亚型与疗效方面的潜力值得深入研究。

6 小结

TNBC 作为一种高度恶性且缺乏有效靶向药物的乳腺癌，当前仍需将化疗作为主要治疗方案。随着近年来对于不同分子亚型乳腺癌的相关研究增多，不能将TNBC 简单地归类为一种笼统的亚型，已有的大量研究提示不同基因的表达在乳腺癌的发生、生长及转移等生物学表现中有重要影响。医学影像诊断在乳腺癌的早期诊断中起到极其重要的作用，通过不断地研究来探讨结合多种影像学特征来预测不同分子亚型乳腺癌的可能性能为乳腺癌患者争取更充足的治疗时间，同时还能够为患者的预后观测提供更充足的支持。尽管目前关于AR表达状态与TNBC 的侵袭性、预后等相关性仍没有决定性的结论，但随着病理机制及相关治疗方案的不断积累，影像学的预测及评价系统也将逐渐完善，并为今后实现乳腺癌分型治疗提供更加准确的参考。