小剂量艾司氯胺酮复合瑞马唑仑用于老年患者椎管内麻醉全髋关节置换术临床观察

宋 满 李凤娟 付春艳 刘 静 韩箫笛 郑孝振

河南大学第一附属医院麻醉与围术期医学科，河南开封 475000

社会老年人口占比越来越大，各种原因导致老年患者行全髋关节置换手术的也越来越多。由于老年患者常不同程度地合并心肺等慢性疾病，手术时常选择椎管内麻醉，可以避免全身麻醉术后认知功能障碍发生和心、肺不良反应发生[1]。为避免患者术中紧张、恐惧、焦虑，提高满意度，术中良好镇静十分必要。艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体的一种拮抗剂，为氯胺酮右旋异构体，静脉给药起效快，在体内代谢迅速，术后苏醒较快，副作用较少，可以很好地满足老年患者手术的麻醉要求，但氯胺酮家族如果单独用于镇静、镇痛常会引起恶心、呕吐及不自觉的体动反应和交感兴奋，其临床使用受到限制[2-3]。丙泊酚是临床使用多年经典的短效镇静药，可安全用于各个年龄阶段麻醉患者有效镇静、轻微镇痛，复合小剂量艾司氯胺酮可用于非插管麻醉中的镇静、镇痛。苯磺酸瑞马唑仑是一种新型苯二氮䓬类药物，具有起效快、时效短、在体内可被组织中的羧酸酯酶1水解为无活性的羧酸代谢产物经尿液排出，不依赖肝肾代谢、体内无蓄积及苏醒迅速等特点，适用于老年患者[4-7]。本研究比较观察小剂量艾司氯胺酮复合苯磺酸瑞马唑仑和小剂量艾司氯胺酮复合丙泊酚在椎管内麻醉下老年全髋关节置换术应用效果，探讨新型麻醉药艾司氯胺酮和瑞马唑仑联合应用于腰-硬联合麻醉下全髋关节置换术老年患者术中镇静安全性和有效性，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河南大学第一附属医院（本院）2022年3—12月择期行单侧全髋关节置换术的老年患者72例，根据随机数表法分为对照组（P组，n=36）和观察组（R组，n=36）。美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，纳入患者性别不限，体重指数（body mass index，BMI）18～27 kg/m2。纳入标准：①年龄65～75岁；②需择期行单侧全髋关节置换术；③沟通后同意选择椎管内麻醉方法；④能耐受椎管内麻醉。排除标准：①有椎管内麻醉禁忌证；②对使用的麻醉药物过敏；③术前合并神经系统或精神类疾病；④合并严重心脏疾病或呼吸疾病等。本研究通过本院医学伦理委员会审核（2022-03-013），所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

P组采用艾司氯胺酮（名称：盐酸艾司氯胺酮注射液，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20193336，规格：2 ml∶50 mg）+丙泊酚（名称：丙泊酚乳状注射液，四川国瑞药业有限责任公司，国药准字 H20030115，规格：20 ml∶0.2 g），R组采用艾司氯胺酮+瑞马唑仑（名称：注射用苯磺酸瑞马唑仑，宜昌人福药业，国药准字 H20200006，规格：25 mg/支）。所有患者术前禁食8 h，入室后开放上肢静脉输液通路，监测心率（heart rate，HR）、心电图（electrocardiogram，ECG）、脑电双频指数（bispectral index，BIS）、经皮动脉血氧饱和度（peripheral capillary oxygen saturation，SPO2），选择左侧桡动脉穿刺置管，监测有创动脉压（invasive blood pressure，IBP）。取腰3-4（L3-4）椎间隙进行穿刺，穿刺成功后蛛网膜下腔注射0.5%等比重罗哌卡因10 mg（1%罗哌卡因1 ml+抽取患者脑脊液1 ml，共2 ml），硬膜外留置导管3～4 cm。调整麻醉平面，控制在胸8（T8）平面以下。术中常规面罩吸氧5 L/min。切皮前：P组静脉注射丙泊酚0.5 mg/kg，后维持1.0～1.5 mg/（kg·h），静脉泵注艾司氯胺酮0.05～0.1 mg/（kg·h）。R组静脉注射瑞马唑仑0.05 mg/kg，后维持0.1～0.2 mg/（kg·h），静脉泵注艾司氯胺酮0.05～0.1 mg/（kg·h）。记录入室时（T0）、平面固定后（T1）、静脉滴注瑞马唑仑或丙泊酚5（T2）、15（T3）、30（T4）、60（T5）min时的HR、IBP、SPO2和BIS值。记录患者术中血管活性药物使用情况、泵注药物停止后苏醒时间及术后不良反应的发生情况。手术过程中，麻醉医生调节泵速维持BIS值在60～80，面罩常规吸氧，当SPO2＜90%时，予以增加吸氧流量、选择托下颌、面罩辅助通气、置入口咽通气道等方式处理，同时调节镇静药物泵注速度，必要时考虑停止输注。按需追加硬膜外局部麻醉药物，维持患者平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）的波动幅度不超过基础值的20%。如MAP降低幅度大于基础值的20%，静脉注射麻黄碱5～10 mg，HR＜50次/min时静脉注射0.2～0.5 mg阿托品。缝皮结束时停止药物泵注，术后进行镇静程度评分，达出手术室指征后转病房。

1.3 观察指标

记录T0～T5的HR、MAP、SPO2、BIS；记录患者术中血管活性药物使用情况；记录停止泵药至呼唤能睁眼应答时间（停药苏醒时间）；记录术后恶心呕吐、头晕头痛、认知功能障碍及苏醒期躁动发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较用两独立样本t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较用χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

两组患者的年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；R组患者停药苏醒时间短于P组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 两组患者术中不同时点HR、MAP比较

两组T2～T5各时间点HR、MAP都在正常范围，但R组较P组维持较高水平，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者术中不同时点HR、MAP比较（）

表2 两组患者术中不同时点HR、MAP比较（）

注 HR：心率；MAP：平均动脉压；1 mmHg=0.133 kPa

指标组别nT0T1T2T3T4T5 HR（次/min）R组3678.2±14.576.8±15.170.9±13.271.7±12.568.9±10.471.6±12.2 P组3677.6±12.377.3±14.766.1±10.565.6±11.164.8±11.365.8±11.7 t值0.3460.4227.2377.5518.1447.712 P值0.6520.473＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 MAP（mmHg）R组36103.4±12.897.3±13.595.1±11.594.4±15.295.8±16.396.6±12.1 P组36105.5±11.398.8±12.792.3±14.290.2±15.989.6±14.189.3±15.3 t值0.9650.8829.30311.52313.15212.705 P值0.4010.476＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 两组术中血管活性药物使用情况比较

R组麻黄碱、阿托品使用率低于P组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 两组术中血管活性药物使用情况比较[n（%）]

2.4 两组患者术中不同时点BIS、SPO2、Ramsay评分的比较

两组T2～T5BIS值比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），R组SPO2较P组维持在偏高水平，差异有统计学意义（P＜ 0.05），两组各时点Ramsay评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 两组患者不同时点BIS、SPO2、Ramsay评分比较（）

表4 两组患者不同时点BIS、SPO2、Ramsay评分比较（）

注 BIS：脑电双频指数；SPO2：血氧饱和度；Ramsay：镇静评分

指标组别nT0T1T2T3T4T5 BISR组3697.6±2.198.1±2.272.5±10.573.2±12.172.1±11.573.4±11.8 P组3698.1±2.398.3±2.572.2±13.574.3±12.871.1±12.973.8±11.1 t值0.6520.54411.30516.10110.25814.633 P值0.3310.3790.1120.0980.1430.101 SPO2（%）R组3697.3±2.597.5±2.198.2±1.898.8±1.599.1±1.999.3±2.2 P组3698.1±2.397.6±2.695.5±4.696.3±3.595.1±3.895.7±4.4 t值0.3610.5725.3818.12511.40210.411 P值0.3430.135＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 Ramsay（分）R组362.0±0.02.0±0.03.0±0.03.0±0.04.5±0.04.0±0.0 P组362.0±0.02.0±0.03.0±0.53.5±0.04.0±0.04.0±0.5 t值--0.5390.6510.3320.287 P值--0.4110.2090.5030.624

2.5 两组患者术后不良反应发生情况比较

两组术中及术后不良反应的总发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），两组均未出现苏醒期躁动和术后认知功能障碍。见表5。

表5 两组患者术后不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

老年患者常合并不同程度的心肺等慢性疾病，在行下肢手术时为避免全身麻醉术后认知功能障碍发生和心、肺不良反应发生，常选用椎管内麻醉或在超声引导下的外周神经阻滞，但受到超声技术和设备的影响，椎管内麻醉仍然是目前最为常用的方法，但椎管内麻醉术中患者易紧张、恐惧、焦虑[8-9]。为避免以上不利因素，提高患者安全性和满意度，术中行镇静、镇痛辅助十分必要，但老年患者对静脉镇静镇痛药物都十分敏感，稍有不慎，易导致术中血流动力学波动，出现并发症[10]。

艾司氯胺酮与氯胺酮一样，同属苯环利定衍生物，是目前临床广泛使用的一种新型麻醉镇静、镇痛药物，具有无呼吸抑制且有轻度兴奋循环的特点。艾司氯胺酮为非竞争性的NMDA受体拮抗剂[11]，对NMDA受体的亲和力和阿片μ受体的亲和力都比氯胺酮更强，其麻醉镇痛和催眠的强度是氯胺酮的2倍[12]。艾司氯胺酮起效快、时效短，用于麻醉镇静、镇痛时可控性高。但单独作为镇静剂和镇痛剂的使用常可引起恶心、呕吐、还会出现不自觉的体动反应及兴奋交感神经，导致临床使用受限[13]。

临床广泛使用的苯磺酸瑞马唑仑是苯二氮䓬类镇静催眠药，通过作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体，抑制神经元、降低神经元的兴奋性、减少机体活动、产生镇静和遗忘等[14]。在体内，瑞马唑仑不依赖肝肾代谢，经血浆酯酶水解，其代谢产物唑仑丙酸无药理活性，具有起效快、失效快、镇静恢复快等特性，对老年患者具有优势[15-16]。

有研究表明，很多麻醉性镇静、镇痛药物独立使用时，为了满足手术镇静深度需要，使用剂量都有可能导致呼吸、循环抑制等不良反应[17]。艾司氯胺酮复合丙泊酚用于临床已有较多报道，本研究对比观察了小剂量的艾司氯胺酮复合瑞马唑仑与小剂量艾司氯胺酮复合经典的镇静药丙泊酚用于椎管内麻醉下老年患者髋关节置换术中的镇静和镇痛效果，发现是安全有效的，相对于丙泊酚，瑞马唑仑对呼吸和循环的抑制更轻，苏醒更快。术中给予镇痛镇静药物期间，两组患者镇静深度无明显差异，但R组患者的血流动力学的稳定性明显优于P组，两组患者IBP均在正常范围，这与艾司氯胺酮兴奋了交感神经、增加心输出量，提高HR，部分抵消了椎管内麻醉抑制交感和丙泊酚、瑞马唑仑对循环的抑制相关[13，18]。但R组MAP较P组维持较高水平，更接近术前MAP，R组术中使用升压药和增快HR的药物亦明显少于P组，显示了苯磺酸瑞马唑仑较丙泊酚对循环的不良影响更小。

本研究同时发现在给予镇静药物期间，两组患者虽然BIS监测值都维持在60～80的镇静区间范围，都有不同程度的呼吸抑制，但在呼吸稳定性方面R组要明显优于P组。有研究表明[19-20]，艾司氯胺酮对通气CO2的敏感性更高，对中度过度通气和支气管扩张的呼吸具有保护性作用，术中产生呼吸抑制的影响较弱。本研究中观察到静脉给予镇静药后R组患者有轻微呼吸抑制，SPO2略有下降，经头偏向一侧，面罩吸氧得以改善。P组患者部分呼吸抑制较明显，SPO2下降明显，需要托起下颌，进行面罩加压给氧或置入口咽通气道处理才能改善。这与文献报道[21]一致，瑞马唑仑可能不直接抑制呼吸中枢，但可导致舌后坠造成上呼吸道梗阻，而丙泊酚可能直接抑制了呼吸中枢。因此，镇静期间常需进行吸氧，密切监测呼吸，必要时及时处理。

本研究结果显示，在苏醒期躁动、术后认知功能障碍等不良反应发生率方面，两组均未明显增加。各个时点镇静深度两组无明显差异，但R组停止泵注药物至患者苏醒时间明显短于P组。可能因瑞马唑仑在体内被组织中的羧酸酯酶1水解成无活性的羧酸代谢产物经尿液排出，不依赖肝肾功能代谢[22]，相对于肝肾功能常有不同程度减弱的老年患者代谢要快于丙泊酚。区锦辉等[23]研究表明，艾司氯胺酮可增加全脑血流量，有效改善颅内灌注，同时减少炎症反应的发生[24]，有利于改善老年患者认知功能障碍。本研究中，两组患者术后认知功能障碍均未发生。也有研究表明，瑞马唑仑还能上调大鼠载脂蛋白E的表达，减少对术后认知功能的影响[25]。

综上所述，小剂量艾司氯胺酮可以复合苯磺酸瑞马唑仑用于椎管内麻醉老年患者髋关节置换术镇静，对呼吸、循环影响小，苏醒快以及可控性高，可安全用于临床该类患者。