瑞马唑仑药动学和靶控输注的研究进展

江 宇,侯文龙,宗酉明*

0 引言

1 瑞马唑仑的药动学特点

1.1 瑞马唑仑的吸收 瑞马唑仑口服后可完全从胃肠道系统吸收,但由于其首过消除快速而广泛,口服生物利用度几乎可以忽略不计(按全身暴露量计算为2.2%,按最大血浆浓度计算为1.2%),口服后血浆中瑞马唑仑及其代谢物的清除速率较快,难以产生镇静效应,加之其独特的苦味,导致其不适合直接口服使用[6]。有研究表明,瑞马唑仑作为粉末或溶液鼻内给药是安全的,单次经鼻给药可导致血药浓度呈剂量相关地迅速增加,达到足以诱导快速镇静的水平。然而,鼻内给药(溶液)的难度和少数受试者在经鼻给药时表现出明显甚至严重的不适,表明瑞马唑仑不适合此种给药方式(至少在其目前的静脉注射配方中不适合)[7]。作为酯类吸入麻醉药,瑞马唑仑吸入剂与目前的氟氯烃挥发性麻醉药不同,其可迅速代谢,在不依赖呼吸作用的情况下不活跃,对阻塞性睡眠呼吸暂停或其他代谢疾病发生率高的人群可能有明显优势。然而,目前没有合适的瑞马唑仑吸入剂。动物实验表明,瑞马唑仑10～25 g/L溶液气雾剂对小鼠气道无刺激,即使最高浓度(25 g/L)也无法产生镇静或镇痛作用[8]。因此,瑞马唑仑作为吸入麻醉药暂时无法用于临床。

虽然瑞马唑仑在严重肝功能衰竭(Child-Pugh C级)患者中的分布容积为1.01 L/kg,远高于肝功能正常的患者(0.329 L/kg)。然而,有报道在肝移植手术中,1例肝功能衰竭患者应用瑞马唑仑进行诱导与维持,术中血流动力学稳定,平均动脉压降至60 mmHg以下仅出现了3次,且术后拔管顺利,表明瑞马唑仑的效果没有明显延长[17]。

有报道,瑞马唑仑在绵羊体内的总清除率高(4 L/min),远高于绵羊的肝血流量(2.6 L/min),表明瑞马唑仑发生了显著的肝外代谢。体外研究表明,瑞马唑仑部分代谢直接发生在血液中(但不是血浆),表明红细胞在其代谢中起作用[22]。较高的肝外清除率提示瑞马唑仑与肝脏内其他药物的代谢相互作用范围很小。酶学分布进一步表明,尽管CES-1蛋白和mRNA转录物在肝脏中表达最高,但其在包括胆囊和肺在内的其他组织中表达也较高,表明瑞马唑仑的肝外酯酶代谢可能是显著的[23]。然而,体外研究显示,CES-1在肺部的代谢速率比在肝脏中慢得多[24]。尽管瑞马唑仑具有很强的肝外代谢活性,但严重的肝损伤也会对其代谢产生一定程度的影响[20]。研究显示,与健康志愿者相比,中度肝功能损害患者瑞马唑仑的血浆清除率没有明显差异,但严重肝功能损害患者血浆清除率降低38.1%,且恢复时间延迟(健康者8.0 min,中度肝功能损害者12.1 min,重度肝功能损害者16.7 min)[19]。

1.4 瑞马唑仑的消除和排泄 瑞马唑仑表现为一级药代动力学消除,清除率与体重之间没有明确的关系,因此,长时间或高剂量输注导致积累和效果延长的可能性较小[25]。瑞马唑仑静脉泵入后,主要以代谢物形式经肾脏随尿液排出[26]。注射瑞马唑仑(0.2 mg/kg或0.3 mg/kg) 24 h后,尿液中检出80%以上剂量的代谢物以及<1%的原型药物[27]。肾功能损害到终末期肾病的程度并不影响瑞马唑仑的血浆清除率,因此,对于不需要透析的肾损害患者,在任何阶段都可以使用瑞马唑仑且无需调整剂量[19]。瑞马唑仑的清除率在男性中较低,女性患者的剂量需要比男性患者高10%或20%,其潜在机制可能为女性的羧酯酶活性高于男性[28]。

2 瑞马唑仑的药动学研究

在一项健康成年志愿者的临床研究中,按递增剂量0.01～0.3 mg/kg持续静脉输注瑞马唑仑,约1 min血药浓度达峰值,半衰期为(0.75±0.15) h,达峰浓度为(189±29) ng/ml[29]。结果表明,瑞马唑仑在成年健康受试者中的药动学具有较高的清除率、较小的稳态分布容积和较短的消除半衰期,给药后血药浓度迅速达到峰值。此外,其镇静作用可被氟马西尼迅速逆转,可控性好。在一项双盲、交叉试验中,使用瑞马唑仑镇静后给予氟马西尼拮抗,受试者完全清醒的中位时间(范围)为使用氟马西尼后1.0 (1～5) min,安慰剂组为10.5 (5～52) min[30]。然而,Yamamoto等[31]报道了1例使用氟马西尼拮抗瑞马唑仑45 min后再次出现镇静的病例。因此,应注意氟马西尼完全逆转瑞马唑仑后患者重新入睡的可能性。

一项使用瑞马唑仑后拔管时间延长的研究显示,较低的血浆白蛋白浓度可能导致老年患者拔管时间较长。分布容积、清除率和血浆白蛋白结合的降低可导致瑞马唑仑血浆游离浓度升高。因此,与其他麻醉药物类似,建议老年患者使用较低剂量的瑞马唑仑[15]。性别、种族(美国人、白人和亚洲人)等协变量对瑞马唑仑的药动学影响较小(<10%)[32]。

3 瑞马唑仑的药动学模型

目前尚未确定瑞马唑仑的药动学模型,多数研究者认为,瑞马唑仑的药动学特点更符合三室动力学模型或在三室动力学模型的基础上加其他的模型。三室动力学模型是指将体内的瑞马唑仑模拟分布在1个中央室(V1)和2个外周室中,通过静脉输注的瑞马唑仑直接进入中央室,根据从中央室向2个外周室分布速度不同,分为快分布室(V2)和慢分布室(V3)。

3.1 传统三室模型 瑞马唑仑的三室模型和代谢物的带转运室的两室模型能较好地描述其药代动力学。在一项健康男性志愿者连续输注瑞马唑仑后的药动学研究中,瑞马唑仑及其代谢物CNS7054的药动学模型采用线性乳突二室或三室模型,由中转室连接,以解释代谢物的形成。药动学模型采用消除间隙、室间间隙(Q2,Q3)和分布体积(V1,V2,V3)进行参数化(图1)。结果表明,一个标准的三室模型可描述瑞马唑仑的血浆浓度,协变量分析仅显示体重对分布中心体积V1的影响,而年龄对瑞马唑仑药代动力学无显著影响[33]。瑞马唑仑代谢物CNS7054的药动学由一个标准的乳突模型建立,该模型有2个腔室和1个中转室,以解释代谢物的形成。然而,三室模型也有一定的局限性,其假设药物在包含动脉和静脉血浆的中央室中均匀分布,因此存在缺陷。在该实验中,瑞马唑仑以大剂量注射的方式给药超过1 min,而对于其他药物,基于大剂量给药数据的药动学模型与连续输注给药不同;研究显示,在非消除系统中,大剂量给药后1 min内可发生血管内混合,但瑞马唑仑的快速消除使不均匀混合的时间复杂化[34]。此外,药动学分析是基于动脉和静脉样本的组合,虽然动脉测量通常更适合于药动学建模,但此实验缺少静脉样本的对照。

图1 瑞马唑仑的三室模型,代谢物CNS7054的两室模型,代谢物形成的中转室注:V1、V1m为中央室;V2、V3、V2m为外周室;CL、CLm为消除间隙;Q2、Q3、Q2m为室间间隙;Km为转运速率常数

3.2 再循环模型 再循环模型是较早被认可的瑞马唑仑药动学模型。Wiltshire等[35]认为,乳突房室模型假设药物在包含动脉和静脉血浆的中央室中均匀分布,因此存在缺陷,而基于生理的再循环模型具有单独的静脉和动脉腔室以及针对剂量的心脏/肺腔室(图2)。咪达唑仑的四室乳突药动学模型和瑞马唑仑的生理再循环模型的血浆水平吻合,且瑞马唑仑的再循环模型解释了在稍后时间点出现的静脉浓度高于动脉浓度,具有较高的拟合度。然而,后续研究中发现,羧酸酯酶(CES-1)代谢形成的无活性代谢物(CNS7054)发生在肺部的假设被质疑,因为体外数据显示,肝脏中的羧酸酯酶比肺中高41倍[24]。另外,试验中药物注射时间超过1 min,此情况下,基于动静脉学瞬时混合的假设,乳突腔室模型是必不可少的[33]。

图2 瑞马唑仑的再循环模型注:V1为中央室、静脉系统;V2为心/肺;V3为动脉系统;V4为外周室;CL为消除间隙;Q为心输出量;Q4、Q5、Q-Q4-Q5为室间间隙

由于麻醉领域的大多数药代动力学应用都不支持生理再循环模型,在临床实践中通常首选腔室模型,因此,三室乳突模型对于基于模型的给药方案(如靶控输注)是必要的[36],这也是由生理再循环模型转向三室乳突模型的一个重要原因。

3.3 带有虚拟静脉腔室的三室模型 此模型在三室模型基础上加了一个虚拟静脉腔室,既具有三室模型的优点,又可以区分动脉和静脉的血药浓度。研究显示,选择具有虚拟静脉腔室的模型(稳态时动脉和静脉浓度相等)作为基本模型结构,该模型比另一个带虚拟静脉腔室的模型(稳态时静脉浓度低于动脉浓度)或传统的三室模型(不区分动脉和静脉浓度)更适合,可以更好地预测动、静脉样本的血药浓度[28]。在此模型中,确定动脉和静脉浓度在稳态时相等,提示血流中酯酶对瑞马唑仑代谢的影响可能不大,但预期瑞马唑仑代谢非常快。近期一项研究支持此观点,同时在动脉和静脉取样连续输注瑞马唑仑的血液时,静脉瑞马唑仑浓度不低于动脉浓度[21]。

此外,既往研究表明,静脉注射药物的药动学在健康志愿者和患者之间是不同的[37]。这种差异可能是由患者联用药物、受试者特征不同或手术方式的影响造成的[38]。

4 瑞马唑仑的靶控输注

TCI是一种在特定的身体间隔室或组织中注射静脉药物,以达到预先设定的目标药物浓度的技术,多用于管理镇静催眠药物和阿片类药物[39]。TCI是一种成熟的丙泊酚镇静和麻醉技术,通常优于手动控制,其也可用于瑞芬太尼的管理,既维持了合理的麻醉和镇静深度,又较为精确地控制了药物的有效输注剂量[40]。瑞马唑仑的药代动力学和药效动力学介于丙泊酚和瑞芬太尼之间,推测瑞马唑仑适合采用TCI给药[41]。由于靶控输注瑞马唑仑的药动学模型尚未确定,因此,没有瑞马唑仑专用TCI输注泵。未来的研究可能会提供数据来完善瑞马唑仑的药动学模型,更为精准地通过调整输注速率来滴定[36]。

在一项模拟丙泊酚、瑞芬太尼和瑞马唑仑TCI的试验中,瑞马唑仑和丙泊酚分别在输注后约60 min和超过60 min后达到稳态浓度,而瑞芬太尼输注后约10 min后达稳态浓度,结果表明,瑞马唑仑适合TCI[42]。

原则上,应用现有设备进行TCI给药,需要使用多室乳突模型来评估药动学/药效学(PK/PD)参数。尽管在大量患者中构建了使用多室乳突模型的群体PK/PD模型,但该模型并不适用于现有的TCI系统,因为清除率参数会随时间变化[43]。此外,目前瑞马唑仑的药动学模型有一定局限性,因此,应进一步提供大量数据来完善在不同人群和临床环境中的PK/PD模型,最终模拟出更符合临床实际需求的瑞马唑仑TCI参数模型。

5 结语

随着对瑞马唑仑药动学研究的深入,更多影响瑞马唑仑药动学的因素将被发掘,推动了TCI技术向更为精准、可控、个体化的方向发展,有助于研发出适合瑞马唑仑的TCI模型,提高麻醉过程的可控性和可预测性。