瑞马唑仑临床应用研究进展

王均炉 孙建良 周红梅 莫云长 黄长顺 李跃兵 康仙慧 兰允平 王宏伟

1 瑞马唑仑的化学结构

瑞马唑仑是在咪达唑仑的苯二氮母环上引入可以水解代谢的丙酸甲酯侧链修饰而成，其分子为游离碱，在水溶液中不稳定，成盐后可形成稳定化合物。目前上市的有甲苯磺酸瑞马唑仑和苯磺酸瑞马唑仑。甲苯磺酸瑞马唑仑化学名为3-（[4S）-8-溴-1-甲基-6-（2-吡啶基）-4H-咪唑[1，2-α][1，4]苯并二氮-4-基]，丙酸甲酯甲苯磺酸盐属于冻干粉针剂，使用前需用0.9%氯化钠注射液溶解，常配置成2 g/L（2 mg/mL）溶液使用，化学结构式见图1。

图1 甲苯磺酸瑞马唑仑化学结构

2 瑞马唑仑的镇静机制和药理学特点

瑞马唑仑在体内被酯酶代谢，不依赖肝肾功能，主要代谢产物为没有药理学活性的HR7054。瑞马唑仑在单次静脉给药剂量0.01～0.45 mg/kg，药代动力学呈线性，给药后约1 min 达到血药浓度峰值，分布体积为32.68～147.75 L，蛋白结合率约为87%，主要以代谢物形式经肾脏排泄，清除率为52.77～82.42 L/h，终末半衰期约为1 h。代谢产物HR7054 约在给药后15～30 min 达到峰值，终末半衰期约为2 h。

3 瑞马唑仑的临床应用

瑞马唑仑于2019 年在中国率先上市。目前，在我国已经获准用于程序性镇静、麻醉诱导和维持。此外，瑞马唑仑在其他医学场景如ICU、精神卫生科的应用也在探索与实践中。

3.1 内镜操作性诊疗的镇静或麻醉 在多个临床试验中，瑞马唑仑被证明是一种安全有效的内镜检查镇静剂选择[1-2]。瑞马唑仑用于内镜检查镇静中的给药方式包括：（1）初始剂量按公斤体重给药，然后根据患者反应和检查所需追加药物，可以按理想体重给药；（2）按固定的初始剂量给药，然后根据操作的进程追加药物。对于特殊患者（如肥胖患者、体型瘦小患者、衰弱的老年患者等），需要整体评估患者全身情况和麻醉风险后确定给药剂量。

3.1.1 胃肠镜操作性诊疗的镇静或麻醉 瑞马唑仑用于内镜检查镇静，不仅有着良好的镇静效果，且不良反应发生率更低，苏醒时间更快[3]。推荐在进行胃肠镜检查前2 min 给予瑞马唑仑初始剂量0.1～0.3 mg/kg（适宜剂量为0.2 mg/kg），建议静脉推注时间30 s，有利于在胃肠镜检查时使患者得到充分的镇静；为防止患者体动，特别是在结肠镜进入位于结肠右曲以及结肠脾曲前，每次追加瑞马唑仑0.05～0.10 mg/kg[4-6]，可提前追加，每次追加至少间隔1 min，每15 min 时间段内追加次数推荐不超过5 次[7-9]，必要时追加适量麻醉性镇痛药。

在给予瑞马唑仑前给予小剂量麻醉性镇痛药，推荐镇痛药和剂量如下：舒芬太尼0.1 μg/kg、瑞芬太尼0.25～0.50 μg/kg[6,10]、阿芬太尼5 μg/kg[11]、布托啡诺0.5 μg/kg[12]及地佐辛20 μg/kg[13]，可选用其中一种使用，使患者在整个检查过程中保持平稳的镇静效果。

瑞马唑仑可安全有效地应用于老年高血压、肥胖、肝功能异常等特殊患者的胃肠镜检查[14]，可根据需要适当减少初始药物剂量（瑞马唑仑及阿芬太尼），并延长追加给药时间。值得一提的是，临床使用中，瑞马唑仑减少了呼吸抑制的发生率和托下颌的频率，对于已预料到的困难气道尤为合适。虽然瑞马唑仑对患者的呼吸循环抑制轻，但仍要密切监测其生命体征，备好面罩、球囊、抢救插管用具及拮抗药物氟马西尼、血管活性药物，以防不时之需。

3.1.2 纤维支气管镜操作性诊疗的镇静或麻醉 目前临床上无痛纤维支气管镜诊疗常选择非插管全麻或气管插管全麻的方式进行。应用瑞马唑仑进行无痛气管镜麻醉，患者血流动力学指标比较平稳，满意程度更高[3]。非插管全麻可静脉注射舒芬太尼再给予瑞马唑仑，维持阶段也可静脉输注瑞马唑仑[15]，若术中发生体动时，可予诱导剂量瑞马唑仑的1/5～1/4 进行补救镇静。气管插管（或喉罩置入）全麻时静脉注射瑞马唑仑0.2～0.4 mg/kg 复合阿片类药物、肌松药物等诱导，直至患者意识消失后，置入喉罩或气管插管后行机械通气，维持期间可静脉输注瑞马唑仑1 mg/（kg·h）[16]。尽管麻醉诱导应用瑞马唑仑较丙泊酚可使患者血流动力学指标更平稳，但仍有约24%患者出现诱导期低血压反应[17]。在应用瑞马唑仑进行麻醉诱导时应对患者的循环系统进行密切监测。

3.1.3 人工流产术及宫腔镜操作性诊疗的镇静或麻醉 瑞马唑仑用于人工流产术及宫腔镜检查的镇静时，术中患者的血流动力学指标更加平稳，注射痛、呼吸抑制发生率更低，苏醒时间短。建议先静脉注射舒芬太尼0.1 μg/kg 或芬太尼1.0 μg/kg，再缓慢静脉注射瑞马唑仑0.15～0.20 mg/kg[18]，待患者处于深镇静状态，睫毛反射消失，呼之不应后可开始手术，术中密切监测患者生命体征、呼吸频率和幅度，按患者反应追加瑞马唑仑2.5～3.0 mg/次。有研究报道在瑞马唑仑0.3 mg/kg镇静下，阿芬太尼抑制人工流产术体动反应的半数有效量（median effective dose，ED50）为12.41 μg/kg（95%CI：8.77～15.82 μg/kg）[19]。依据临床实践体会，推荐阿芬太尼7～10 μg/kg 复合瑞马唑仑0.2～0.3 mg/kg 用于无痛人工终止妊娠，追加剂量为初始剂量的1/4。

3.1.4 经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）操作性诊疗的镇静或麻醉 瑞马唑仑应用于ERCP检查镇静或麻醉的临床研究资料少，可参考瑞马唑仑用于无痛胃肠镜检查的方案，诱导剂量0.25～0.40 mg/kg，维持剂量1 mg/（kg·h）。因瑞马唑仑镇痛作用轻微，在应用于ERCP 检查镇静或麻醉时多需合用小剂量阿片类药物，如芬太尼[20]、阿芬太尼[21]、瑞芬太尼[22]或其他镇痛类药物如N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂——艾司氯胺酮等[23-24]。

此外，有病例报道在接受ERCP 的1 型强直性肌营养不良患者全麻中使用瑞马唑仑是安全的[25]。但使用瑞马唑仑进行麻醉诱导仍存在低血压、呼吸抑制等风险，出现麻醉诱导期严重过敏反应[26]，也有病例报道在心脏手术麻醉诱导时应用瑞马唑仑发生意外心动过速和高血压的情况[27]，应加强麻醉诱导监测。

3.2 全麻 瑞马唑仑在全麻中的可行性已被广泛研究。用于全麻的瑞马唑仑的许可处方信息规定：诱导剂量6～12 mg/（kg·h），维持剂量1 mg/（kg·h）[最大剂量为2 mg/（kg·h）][28]。对于老年患者可能需要较低的瑞马唑仑剂量，就像其他麻醉药物一样[29]。研究显示，全麻诱导瑞马唑仑的95%有效药物剂量（95% effective dose，ED95）在年轻组为0.37 mg/kg，老年组为0.25 mg/kg[30]。瑞马唑仑抑制老年患者内镜置入反应的ED50为0.153 mg/kg（95%CI：0.151～0.154 mg/kg）[31]。另外，不同手术时间维持方案推荐不同联合用药方案：手术时间≤1 h，使用瑞马唑仑1 mg/（kg·h）维持+瑞芬太尼；≥1 h，使用静脉吸入复合维持，开始用1%～2%七氟烷吸入，术毕前40 min 改用瑞马唑仑静脉泵注维持，如苏醒慢可用氟马西尼可快速拮抗；与丙泊酚静脉复合，瑞马唑仑0.4～1.0 mg/（kg·h），根据脑电双频谱指数（bispectral index，BIS）调节丙泊酚用量，手术结束前30 min 停用瑞马唑仑。

3.3 区域阻滞辅助镇静

3.3.1 椎管内麻醉 椎管内麻醉效果确切，阻滞平面平稳后10 min 可静脉缓慢注射瑞马唑仑0.1 mg/kg，1 min 后继以持续泵注0.3～0.5 mg/（kg·h），手术结束前5～10 min 停用（时-量相关半衰期7.5 min）[32]。术中患者可达有效镇静目标，BIS 值维持在65～85，且无自主呼吸抑制、低氧血症的发生，近乎自然睡眠状态[33]。即使瑞马唑仑镇静发生苏醒延迟或呼吸抑制，托下颌即可缓解，脉搏血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）可维持在正常水平。亦可使用氟马西尼作为拮抗剂，推荐初始剂量为0.3 mg，15 s 内缓慢注射以避免发生不良反应（如高血压、心动过速和焦虑等）；如果60 s 后意识不能恢复，可重复注射，最大剂量为1 mg[34]。

3.3.2 神经阻滞 神经阻滞时，可在阻滞前10 min 静脉注射瑞马唑仑0.1 mg/kg，有助于缓解患者紧张情绪，能实现良好依从性，增加患者舒适度。术中应用瑞马唑仑0.3～0.5 mg/（kg·h），患者神经支配区起效时间明显缩短，且减少相关麻醉药用量和不良反应，改善镇静、镇痛效果[35]。

3.4 瑞马唑仑在特殊人群中的应用

3.4.1 老年患者 瑞马唑仑与丙泊酚的麻醉镇痛效果相当，但能显著减轻呼吸循环抑制，不加重肝肾负担，极少引起低血压或心动过缓，且有研究表明瑞马唑仑对患者术后认知功能障碍有一定疗效[36]。瑞马唑仑抑制老年患者气管插管心血管反应的ED90为0.176 mg/kg，建议60 岁以上患者诱导剂量0.25 mg/kg。术中维持给药时，BIS 可作参考，应结合患者生命体征判断，较年轻人适当减少剂量，避免延长拔管时间。

老年患者术后易出现谵妄，相比右美托咪定，瑞马唑仑可更早达到镇静目标，镇静更可控，但需警惕剂量依赖性的过度镇静和延迟精神错乱缓解的风险，从较低剂量[0.1 mg/（kg·h）]开始滴注更安全。

3.4.2 心脏外科手术 瑞马唑仑对血流动力学指标没有明显影响，也无明显心肌抑制作用，比较适用于心脏手术麻醉诱导和维持[37]。瑞马唑仑在心脏瓣膜置换术患者麻醉诱导期间是安全有效的[38]，也可作为诱导药与适时推注血管加压药一起用于老年严重主动脉瓣狭窄患者[39-40]。

3.4.3 其他特殊手术 瑞马唑仑已经安全有效用于下列特殊手术患者[32，41-45]：清醒开颅手术患者，功能性脊柱侧弯手术患者，强直性肌营养不良患者，内镜下曲张静脉结扎术的肝硬化患者，以肥胖、糖尿病、心肌病和肝功能障碍为特征的罕见遗传性疾病患者，包括患有杜氏肌营养不良症患儿手术的全麻等。

4 不良反应及其防治

临床使用瑞马唑仑需要关注的不良反应主要有低血压和呼吸抑制，用药期间需严密监测。如发生低血压，可根据临床实际情况给予升压药物；如发生呼吸抑制可常规给予吸氧、抬下颌等措施，多数患者在短时间内可缓解，少数患者需要呼吸支持治疗。瑞马唑仑作为苯二氮类药物是否对老年患者术后认知功能产生影响尚处于研究阶段。此外，有文献报道瑞马唑仑可引起严重但罕见的过敏反应，甚至循环衰竭，需要予以重视，可按照过敏反应的治疗原则给予支持治疗[46]。瑞马唑仑应用于无痛诊疗过程中的镇静，应该由具有气道管理经验的医生实施并密切监护，以减少不良反应的发生，必要时紧急救治。

氟马西尼可逆转瑞马唑仑的镇静作用，推荐氟马西尼0.2 mg 作为初始药量，在15 s 内缓慢注射，以避免可能出现的不良事件（高血压、心动过速和焦虑）。如果使用初始药量60 s 后患者仍未达到所需的意识水平，则可以注射第2 剂0.2 mg，并以60 s 的间隔重复，但最多4 次，最大总药量为1 mg。氟马西尼对苯二氮类的作用机制仅基于竞争性拮抗作用，随着血浆氟马西尼浓度的降低，瑞马唑仑的催眠作用可能会重新出现。

有报道患者使用瑞马唑仑后难以实现明确的意识丧失[47]，手部手术全麻诱导期间出现过敏反应[26]，心脏手术麻醉诱导期间发生意外心动过速和高血压[27]。瑞马唑仑的溶解度在pH＞4.0 时降低，因此包装说明书中明确不应溶解于碱性溶液。有报道醋酸林格液联合瑞马唑仑导致静脉管路阻塞1 例[48]，建议使用较低的瑞马唑仑浓度和较快的林格液注入速率，以防止沉淀物的形成。未来关于与伴随麻醉药药理相互作用、新型药、特殊人群安全性、脑电波（electroencephalogram，EEG）变化的特征、用于麻醉诱导推注给药速度、术后恶心、呕吐、术后认知功能障碍和成本效益分析的试验，将对于全面认识瑞马唑仑的药理作用至关重要。

5 使用时注意事项

5.1 使用时药物相互作用 瑞马唑仑与其他麻醉剂、镇静催眠药物合并使用时会产生协同效应，应减少药物剂量。瑞马唑仑在体内经非特异性酯酶代谢，原形药物及主要代谢产物均不是CYP450 酶的底物，因此瑞马唑仑与经CYP450 酶代谢的药物发生相互作用的可能性很小。有研究报道维生素D 受体的基因多态性可能会影响瑞马唑仑的药代动力学。

5.3 慎用 循环呼吸功能受损、循环容量不足、肺功能严重损害、慢性肾衰竭、慢性肝损害或衰弱的患者应慎用本品。既往病史中已知有严重心绞痛发作、心律失常的患者应慎用本品。

患者使用本药可能引起头晕、头痛，并可能影响反应能力，尤其用药后短期内进行技能性工作（如驾驶和操作机械）的能力可能受到影响，长期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有与咪达唑仑相似的滥用可能。临床使用中应警惕。

6 小结

瑞马唑仑临床使用具有起效快、清除快，对呼吸循环抑制轻微，代谢不依赖肝肾，长时间使用不易蓄积，同时具有特异性拮抗剂等特点，使其在各类手术室外麻醉镇静、手术室内全麻、ICU 患者镇静及局麻辅助镇静等领域具有很好的应用前景。瑞马唑仑临床使用仍有一些需要关注问题，比如麻醉深度与BIS 值的相关性及适宜的麻醉深度监测指标的选定、在临床长期给药后药代动力学特征、在特殊患者的临床应用、全麻对预后的影响等方面有待进一步研究及探讨，从而为瑞马唑仑在临床更加安全合理的使用提供依据。