阿达木单抗治疗强直性脊柱炎患者的效果及其对炎性反应及骨形成生物活性蛋白水平的影响

员晓佩 许 瑞 侯红霞

河南省三门峡市中心医院 1 药学部 2 风湿免疫科 472000

强直性脊柱炎是脊柱的慢性进行性炎症疾病,属于多基因遗传病,病变主要侵犯骶髂关节、脊柱关节、椎旁软组织及外周关节,严重者可发生脊柱畸形和关节强直[1]。患者临床可表现为腰背痛、脊柱强直、髋、膝或踝关节痛,随着病情的进展,患者可发生驼背,部分患者还可有眼红、眼痛、咳嗽、大小便失禁等关节外表现,严重影响患者身心健康[2]。非甾体类抗炎药、抗风湿药是临床治疗强直性脊柱炎的常用药物,能够在一定程度上抑制炎症反应,缓解临床症状,但仍有部分患者经充分治疗后存在明显症状,有待进一步改进治疗方案。阿达木单抗属是重组全人源免疫球蛋白单克隆抗体的一种,能够调节骨代谢及炎症反应[3]。基于此,本研究给予强直性脊柱炎患者阿达木单抗治疗,并分析对炎性反应及骨形成生物活性蛋白水平的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年1月—2022年3月收治的89例强直性脊柱炎患者作为研究对象,采用抽签法分组。对照组44例,男26例,女18例;年龄15～33(23.09±4.34)岁;病程2～10(5.70±1.91)年;骶髂关节CT分级:Ⅰ级21例,Ⅱ级13例,Ⅲ级7例,Ⅳ级3例;疾病分类:中轴合并外周关节型34例,中轴型10例。研究组45例,男30例,女15例;年龄15～32(22.61±4.63)岁;病程2～10(5.91±1.85)年;骶髂关节CT分级:Ⅰ级23例,Ⅱ级9例,Ⅲ级8例,Ⅳ级5例;疾病分类:中轴合并外周关节型32例,中轴型13例。两组患者一般资料比较,无显著性差异(P>0.05),研究可比。(1)纳入标准:①符合强直性脊柱炎诊断标准[4];②入组前3周内未接受非甾体类抗炎药治疗;③患者知情且同意;④下腰背痛持续时间≥3个月;⑤认知功能良好,能够配合治疗。(2)排除标准:①经CT检查,脊柱已经完全强直;②合并其他脊柱性关节疾病、免疫系统疾病或传染病患者;③合并恶性肿瘤或重要脏器感染患者;④哺乳期患者及孕妇;⑤既往存在骶髂关节外伤史患者。

1.2 治疗方法 对照组给予常规治疗。来氟米特片(生产厂家:福建汇天生物药业有限公司,国药准字H20050175,规格:10mg)口服,10mg/次,1次/d;柳氮磺吡啶肠溶片(生产厂家:上海信谊天平药业有限公司,国药准字H31020557,规格:0.25g)口服,0.5g/次,2次/d,8周后调整为2次/d,0.25g/次。研究组在此基础上增加阿达木单抗注射液(生产厂家:Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注册证号S20160020,规格:40mg),皮下注射,1次/2周,40mg/次。两组患者均治疗30周。

1.3 观察指标

1.3.1 脊柱功能:治疗前1d,治疗30周末,采用Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)评分、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)评分、Bath强直性脊柱炎综合评价(BAS-G)评分对两组患者脊柱功能进行评估。BASDAI评分共5个条目,每个条目0～10分,总分50分,分值越高脊柱活动度越差;BASFI评分、BAS-G评分均为10个条目,每个条目0～10分,总分100分,分值越高脊柱功能越差。

1.3.2 炎性反应水平:治疗前1d,治疗30周末,采集两组患者静脉血3mL,应用酶联免疫分析法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)水平。

1.3.3 骨形成生物活性蛋白水平:治疗前1d,治疗30周末,采集两组患者静脉血3mL,应用酶联免疫分析法检测血清骨硬化蛋白(SOST)、骨形态发生蛋白2(BMP-2)水平。

1.3.4 不良反应:记录两组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 脊柱功能 治疗后,研究组患者BASDAI评分、BASFI评分、BAS-G评分均低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组患者脊柱功能比较分)

2.2 炎性反应 治疗后,研究组患者IL-6、CRP、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组患者炎性反应水平比较

2.3 骨形成生物活性蛋白 治疗后,研究组患者SOST水平高于对照组,BMP-2水平低于对照组,差异显著(P<0.05),见表3。

表3 两组患者骨形成生物活性蛋白水平比较

2.4 不良反应 对照组出现皮肤瘙痒3例、恶心呕吐4例、转氨酶升高2例。研究组出现皮肤瘙痒4例、恶心呕吐3例、转氨酶升高4例。两组患者皮肤瘙痒、恶心呕吐及转氨酶升高发生率比较,无显著性差异(χ2=0.001、0.001、0.156,P=0.975、0.975、0.693>0.05)。

3 讨论

强直性脊柱炎是临床常见的慢性炎症性疾病,其病因不明,可能与遗传、环境、细菌感染、免疫等因素有关[5]。本病起病慢且隐匿,患者早期可出现腰骶部钝痛、晨僵,半夜痛醒翻身困难,随着疾病的进展,疼痛可逐渐向胸部、颈部脊椎发展,严重影响患者生命健康。现临床治疗强直性脊柱炎患者多采用非甾体类抗炎药、抗风湿药,能够在一定程度上改善腰背疼痛、关节肿胀等症状,但在改善患者骨代谢方面效果欠佳,亟待进一步改进治疗措施。阿达木单抗是一种新型TNF-α拮抗剂,具有抑制炎症因子释放、调节骨代谢的双重作用,本研究将其应用于强直性脊柱炎患者的治疗中,取得良好效果。

强直性脊柱炎患者由于体内免疫功能紊乱,产生大量炎症因子,而炎症因子能够促进巨噬细胞及成纤维细胞释放金属蛋白酶,损伤相关组织,加重患者病情[6]。TNF-α由巨噬细胞和单核细胞产生,是一种促炎细胞因子,水平过高提示机体炎症反应严重[7];CRP指在机体受到感染或组织损伤时,血浆中急剧上升的蛋白质,是反映基于炎症反应严重程度的特异性指标;IL-6是细胞因子的一种,由成纤维细胞、B淋巴细胞等细胞产生,水平升高提示机体存在炎症反应。本文结果显示,治疗后,研究组患者BASDAI评分、BASFI评分、BAS-G评分及IL-6、CRP、TNF-α水平均低于对照组,提示阿达木单抗联合常规治疗能够有效改善强直性脊柱炎患者脊柱功能,减轻炎症反应。常规治疗中来氟米特是异噁唑类免疫抑制剂的一种,具有抗增殖活性,进入机体后能够抑制二氢乳清酸脱氢酶生成,减轻因免疫功能紊乱诱发的炎症反应,抑制关节组织的损伤;柳氮磺吡啶能够于肠道中降解生成5-氨基水杨酸,从而发挥抗炎效果,减轻炎症反应造成的关节损伤,减轻患者临床症状[8]。但常规治疗对TNF-α诱导的炎症反应无直接作用,整体治疗效果欠佳。而阿达木单抗能够结合并阻断TNF-α与p55和p75细胞表面TNF-α受体的相互作用,特异性抑制TNF-α表达细胞,同时该药还能调控TNF-α诱导或调节的生物应答,降低血清炎症因子水平,减轻炎症反应对关节组织的损伤[9],协同常规治疗,于不同靶点发挥抗炎效果,有效改善患者腰背疼痛、关节肿胀等症状,提高脊柱功能。

强直性脊柱炎患者由于滑膜出现炎症性病变,可促使细胞因子生长,促使局部滑膜组织血管化,诱导滑膜细胞转化为骨性细胞,进而形成骨赘增生、全关节骨化强直,加重患者病情[10]。BMP-2是体内诱导骨和软骨形成的主要因子,刺激脱氧核糖核酸的合成和细胞的复制,促使间充质细胞转化为成骨细胞,其水平过高提示患者存在骨质增生情况;SOST是一种骨形成的负调控因子,具有抑制骨形成的作用,能够减轻患者骨质增生情况。本文结果显示,治疗后,研究组患者SOST水平高于对照组,BMP-2水平低于对照组,提示阿达木单抗联合常规治疗能够有效改善骨形成生物活性蛋白水平。常规治疗能够在一定程度上调节免疫功能紊乱情况,降低炎症反应水平,改善因炎症反应诱发的骨细胞增殖,从而调节骨形成生物活性蛋白水平。但常规治疗作用较为局限,治疗效果尚存在一定提升空间。研究在此基础上增加阿达木单抗,该药能够通过拮抗TNF-α,有效抑制局部炎症反应,减轻炎症因子诱发的骨代谢紊乱,抑制骨破坏和骨形成,调节病理性成骨[11],与来氟米特、柳氮磺吡啶发挥协同作用,有效改善其骨形成生物活性蛋白水平。本文结果显示,两组不良反应发生率比较,无显著性差异,提示阿达木单抗联合常规治疗安全性较高。

综上所述,阿达木单抗联合常规治疗能够有效提高强直性脊柱炎患者脊柱功能,减轻炎症反应,调节骨形成生物活性蛋白水平,且安全性高。本研究中主要不足在于,纳入样本为同一所医院,有待后期大数据研究佐证。