丝氨酸代谢在胶质瘤中的研究进展

奥格斯·阿力甫 刘宏毅 赵梦洁 肖红

【摘要】神经胶质瘤是颅内常见恶性肿瘤，治疗难度大，且预后不佳。因此，胶质瘤的致病机制和治疗策略的研究是当前神经肿瘤领域的热点。丝氨酸是一种重要的非必需氨基酸，不仅为细胞内蛋白质、核酸和脂质的合成提供必要的前体，还可以为肿瘤细胞中氧化还原稳态的维持提供还原力，在细胞的生理和病理过程中发挥重要作用。近年来，有研究发现丝氨酸代谢与神经胶质瘤发展过程密切相关。本文旨在对丝氨酸在胶质瘤进展中的作用、潜在机制以及治疗策略做一综述。

【关键词】丝氨酸代谢；神经胶质瘤；磷酸甘油酸脱氢酶；磷酸丝氨酸转氨酶１；磷酸丝氨酸磷酸酶

【中图分类号】R651【文献标志码】A【文章编号】16727770（2024）02021604

Research progress on serine metabolism in gliomas Aogesi Alifu， LIU Hongyi， ZHAO Mengjie， et al. Department of Neurosurgery， the Affiliated Brain Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

Corresponding author： LIU Hongyi

Abstract： Glioma is a common malignant tumor within the cranium， presenting significant challenges in treatment and poor prognosis. Consequently， the investigation of the pathogenic mechanisms and therapeutic strategies for glioma represents a current focal point within the field of neurooncology. Serine is a critical nonessential amino acid， not only providing essential precursors for the synthesis of intracellular proteins， nucleic acids， and lipids， but also contributing to the maintenance of the redox homeostasis within tumor cells， playing a crucial role in the physiological and pathological processes of cells. In recent years， research has found a close association between serine metabolism and the development of glioma. This review aims to provide an overview of the role of serine in the progression of glioma， its potential mechanisms， and therapeutic.

Key words： serine metabolism； glioma； PHGDH； PSAT1； PSPH

神经胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的恶性肿瘤，是最常见的颅内肿瘤，约占所有颅内肿瘤的45%。目前，对于胶质瘤的治疗主要包括手术切除、放疗、化疗等，但生存率仍很低，亟需寻找新的治疗策略。丝氨酸是一种非必需氨基酸， 用于包括蛋白、核酸和脂质等生物分子的合成。丝氨酸在体内通过丝氨酸合成途径（serine synthesis pathway，SSP）产生。它是糖酵解途径的分流，将糖酵解与一碳代谢、核苷酸合成联系起来。而SSP通路的活化能够通过调控氧化还原稳态、细胞周期以及核苷酸的合成来支持肿瘤细胞存活。包括神经胶质瘤在内的多种肿瘤中，异常激活的SSP关键酶如磷酸甘油酸脫氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）、磷酸丝氨酸转氨酶１（phosphate serine transaminase 1，PSAT1）、磷酸丝氨酸磷酸酶（phosphate serine phosphatase，PSPH）等均可促进肿瘤细胞的增殖、迁移等生物学表型。通过研究SSP及相关关键酶在神经胶质瘤进展中的作用，可以为其治疗提供新的思路和靶点。

1丝氨酸的来源与功能

细胞内丝氨酸的来源主要有３种，从外界摄取、细胞内合成和甘氨酸转化。丝氨酸在细胞内合成的过程被称为丝氨酸从头合成途径，与葡萄糖代谢关系密切。葡萄糖从细胞外摄取后，在细胞质中进行糖酵解，糖酵解的中间产物3磷酸甘油酸（3 phosphoglycerate，3PG）是丝氨酸合成的重要原料。3PG在PHGDH作用下形成3磷酸羟基丙酮酸（3phosphate hydroxypyruvate，3PHP），3PHP与谷氨酸在PSAT1的作用下生成３磷酸丝氨酸（3 phosphate serine，3PS），最后3PS在PSPH作用下水解生成丝氨酸。此外，细胞质中的甘氨酸可接受叶酸循环的中间产物5，10亚甲基四氢叶酸上的甲基。此外，细胞质中的甘氨酸可接受叶酸循环的中间产物5，10亚甲基四氢叶酸上的甲基，在丝氨酸羟甲基转移酶1（serine hydroxymethyltransferase 1，SHMT1）的催化下生成丝氨酸。在快速增殖的肿瘤细胞中，SSP是丝氨酸最主要的来源。

无论是外源摄入还是细胞内自主合成，丝氨酸在细胞生理和病理中扮演着三大关键角色。首先，它是合成各类生物高分子的基础物质。其次，丝氨酸的一部分转入线粒体，参与叶酸循环，并转化为S腺苷甲硫氨酸（Sadenosine methionine，SAM），后者是细胞内大多数甲基化反应的直接甲基供应源，为甲基化过程提供必需的甲基团。在某些肿瘤细胞中，DNA甲基化修饰是调控肿瘤表观遗传学的关键环节，由此可见，丝氨酸的代谢对于肿瘤的表观遗传调控具有至关重要的意义。最后，丝氨酸通过参与叶酸循环可使NADP+转化为NADPH。后者通过再生还原型谷胱甘肽来提高细胞抗氧化能力。此外，丝氨酸在合成多种生物大分子，特别是通过一碳单位在嘌呤和嘧啶的生物合成过程中也发挥着不可或缺的作用，对肿瘤细胞的进展至关重要。

2丝氨酸的从头合成途径

丝氨酸的从头合成途径在众多肿瘤中处于活跃状态，对于肿瘤细胞的迅速增殖以及化疗药物的耐药性发展至关重要。SSP高活性被认为是肿瘤侵袭性增强的标志，与预后不良相关。激活转录因子4（activating transcription factors 4，ATF4）是SSP的关键的调控因子，可直接结合并调控SSP关键酶PHGDH、PSAT1、PSPH和SHMT的转录［1］。此外，多种调节因子通过ATF4间接调节SSP途径。实验表明，ATF3在SSP的激活中发挥着至关重要的作用，特别是在丝氨酸缺乏的情况下。在丝氨酸匮乏期间，ATF4首先被激活，随后ATF3迅速响应并依赖于ATF4的激活而增强。ATF3不仅促进了ATF4的表达，还通过与PHGDH、PSAT1和PSPH的增强子及启动子区域相互作用，进一步提高了PHGDH、PSAT1和PSPH的表达水平［2］。TFCP2是转录因子细胞启动子，在多种生物学过程中扮演着关键角色，包括肿瘤的发展、肿瘤细胞干性的维持、血管形成以及细胞衰老等 ［3］。TFCP2是ATF3激活丝氨酸代谢所必需的。在神经胶质瘤细胞中，敲低TFCP2表达显著抑制ATF3与PHGDH启动子的结合，抑制裸鼠神经胶质瘤细胞生长、神经球形成和致瘤能力。因此可以推断ATF3与TFCP2相互作用，共同调控丝氨酸的从头合成，促进神经胶质瘤细胞的生长［4］。

3SSP与一碳代谢

一碳单位是指含有1个碳原子的有机基团，包括亚甲基、甲基和甲酰基［56］。以四氢叶酸为载体的一碳单位循环构成了细胞代谢的基础。这些一碳单位不仅是嘌呤和嘧啶合成过程中参与DNA和RNA合成的主要来源，同时也维持着谷胱甘肽的稳定，并有助于细胞氧化还原平衡的维持。这一过程对于肿瘤细胞的快速增殖维持至关重要［7］。同位素标记实验表明丝氨酸是一碳单位的主要来源［8］，在丝氨酸转化为甘氨酸的过程中，亚甲基从丝氨酸中分离出来，进入叶酸循环。随着四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF）上一碳单位的转化，亚甲基从丝氨酸进入蛋氨酸循环。最终，这个一碳单位以SAM的形式充当甲基供体［9］。研究表明，在胶质母细胞瘤组织的低营养区域中，丝氨酸和甘氨酸水平相较于其他区域显著升高。谷氨酰胺饥饿影响丝氨酸代谢以推动一碳代谢，这一过程伴随着PSAT1、SHMT2的表达水平上升。对胶质母细胞瘤细胞的代谢和功能深入研究表明，丝氨酸及其一碳代谢途径在谷氨酰胺匮乏条件下支持神经胶质瘤细胞的生存，并强调了丝氨酸依赖性一碳代谢在谷氨酰胺饥饿存活中的关键作用［10］。

4SSP关键酶与神经胶质瘤进展的关系

4.1PHGDHPHGDH是SSP第一步的限速酶，在某些肿瘤中，包括乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌，可以发现PHGDH表达上调［1112］。研究发现，PHGDH在正常脑组织中的表达量通常为阴性。在大多数神经胶质细胞中，PHGDH的表达显著升高，且随着肿瘤病理级别提升，其表达水平亦上升。抑制神经胶质瘤细胞中PHGDH的表达可降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2、细胞周期蛋白D1、血管内皮生长因子和CHK2的表达水平，减少神经胶质瘤细胞在体内和体外的增殖和侵袭，并降低致癌转录因子FOXMI的表达［13］。此外，抑制PHGDH表达可导致中等或高PHGDH表达的神经胶质瘤细胞中NADPH/NADP+比率显著降低，影响细胞增殖并增加了对低氧诱导的细胞死亡的敏感性。反之亦然，LN229细胞中过表达的PHGDH提高了细胞对低氧的耐受能力，并增加了NADPH/NADP+比率，进一步导致肿瘤细胞的恶性表型［14］。

高表达的PHGDH除了上述的作用外还与肿瘤的耐药性、治疗敏感性以及不良预后有关［12，15］。例如，PHGDH在乳腺癌肺转移过程中扮演着至关重要的角色，通过促进mTOR复合體1（mTOR complex 1，MTORC1）信号通路的活化，进而调控肿瘤对雷帕霉素治疗的敏感性［16］。对人和小鼠胶质母细胞瘤的代谢组学和转录组学分析表明，PHGDH的表达和丝氨酸代谢在肿瘤内皮细胞（endothelial cell，EC）中优先改变。肿瘤微环境信号会诱导内皮细胞ATF4介导的PHGDH的表达，触发氧化还原依赖的机制，调节内皮细胞的糖酵解和核苷酸生成，导致内皮细胞过度生长。抑制PHGDH可消除肿瘤内的缺氧状态，促进T细胞对肿瘤组织的渗入，并提高神经胶质瘤对CART治疗敏感性［17］。另外，PHGDH是一个潜在的神经胶质瘤预后标志物，在裸鼠实验中，与接受野生型细胞注射的对照组相比，注射了稳定沉默PHGDH的神经胶质瘤细胞的存活时间显著延长。研究还发现，PHGDH能与FOXM1相互作用并使其稳定，从而促进胶质细胞的增殖和侵袭。因此，PHGDHFOXM1轴的靶向研究能为脑肿瘤治疗提供新的策略［13］。

4.2PSAT1和PSPHPSAT1 和PSPH分别是 SSP 中的第二、第三个关键酶，PSAT1、PSPH在各种肿瘤中均有表达，在肿瘤的恶性进展中起着重要的调节作用［1819］。PSAT1在三阴性乳腺癌中高表达，且与肿瘤的侵袭性、转移性和预后呈显著相关性［20］。PSAT1在卵巢上皮性癌中表达显著上调，沉默其表达能显著降低肿瘤的克隆形成，阻滞细胞周期，并促进细胞凋亡［21］。无论是在低级别还是高级别的神经胶质瘤组织中，PSAT1、PSPH的表达水平均显著高于正常脑组织。此外，对高通量基因表达（Gene Expression Omnibus，GEO）（GSE4290；n=180）的分析显示，与正常组织相比，PSAT1和PSPH基因在神经胶质瘤组织中的表达水平显著上调。与这些发现一致，通过实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative realtime polymerase chain reaction，qRTPCR）和免疫印迹（Western Blot）分析进一步证实，在人类胶质母细胞瘤细胞和胶质瘤干细胞中，PSAT1和PSPH的mRNA和蛋白质表达水平均高于人类正常星形胶质细胞［22］。

此外，通过对50例原发性人脑胶质母细胞瘤标本的分析发现，AMPKpT172和HIF1α的表达水平与PSAT1和PSPH的表达水平存在显著的正相关性。在对比50例患者的生存时间时，所有患者在手术切除肿瘤后，均接受了标准的辅助放射治疗，并进行了替莫唑胺治疗。其中，PSAT1和PSPH表达水平较低的患者的中位生存期分别为81周和84.05周，而PSAT1和PSPH表达水平较高的患者中位生存期则分别为45.6周和55.2周。这些数据结果揭示了AMPKHIF1α信号介导的SSP活化在人脑胶质母细胞瘤的临床表现中扮演着重要角色，AMPK pT172和HIF1α的表达水平以及PSAT1和PSPH的表达水平与胶质母细胞瘤的临床侵袭性有着显著的相关性［22］。

4.3 SHMT在人类细胞内，存在两种SHMT亚型：一种是细胞质内的SHMT1，另一种是线粒体内的SHMT2。在细胞质和线粒体中，SHMT1和SHMT2分别催化丝氨酸和四氢叶酸转化为甘氨酸和5，10亚甲基四氢叶酸。一般来说，各种癌细胞增殖所需的一碳单位是由线粒体中的丝氨酸代谢产生，并由叶酸转运的。在一碳单位的生成过程中，SHMT2直接催化丝氨酸转化为甘氨酸，并引导叶酸循环的产生。而SHMT1则可能对叶酸循环及一碳代谢过程进行调控［23］。

在肝癌和肺癌等肿瘤中，SHMT2的表达水平明显升高［2425］。在神经胶质瘤中，SHMT2的表达水平明显高于正常脑组织，并且根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分级，其表达随着等级升高而逐步增强。SHMT2的表达与Ki67的表达和WHO分级呈显著正相关（P<0.01），但与性别、年龄、Karnofsky性能状态、肿瘤直径、MGMT、GSTpi等临床病理参数无显著关联（P>0.05）。KaplanMeier生存曲线和Cox回归分析显示，SHMT2的表达是影响胶质瘤患者预后的指标［26］。此外，在神经胶质瘤缺血区内，丝氨酸和甘氨酸代谢对肿瘤细胞的存活发挥了至关重要的作用。在胶质母细胞瘤中，SHMT2和甘氨酸脱羧酶 （glycine decarboxylase，GLDC） 在坏死灶周围的假性栅栏样细胞中呈高表达。SHMT2的活性限制了M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M2，PKM2）的活性，并减少了氧气消耗，从而使细胞能够在缺血性肿瘤微环境中生存，且未被GLDC代谢的过量甘氨酸可以转化为有毒性的氨基丙酮和甲基乙二醛，因此GLDC的抑制会损害SHMT2表达较高的细胞。综上，SHMT2是肿瘤细胞适应肿瘤微环境的必要条件［27］。

5靶向SSP在神经胶质瘤治疗中的应用

以往研究表明，许多肿瘤细胞会大量消耗丝氨酸，并依赖外源性丝氨酸来获得最佳生長［11，20，2829］。然而，大多数细胞可以通过激活SSP通路来适应丝氨酸饥饿。丝氨酸是糖酵解最后一步PKM2的激活剂，在丝氨酸缺乏的条件下，PKM2活性降低，从而使糖酵解中间产物转入SSP［3031］。这种反应与ATF4和组蛋白甲基转移酶G9A依赖性激活 SSP 的三种酶相协调［20，3132］，使得大部分肿瘤细胞在丝氨酸缺乏的情况下仍能存活并持续繁殖。高表达的PHGDH、PSAT1和PSPH在肿瘤细胞中普遍存在，这些酶激活了内源性丝氨酸代谢途径，从而降低了丝氨酸缺乏状态下对肿瘤治疗的潜在影响。PHGDH作为SSP的首要关键酶，在多种肿瘤的致瘤过程中起着重要作用。研究表明，PHGDH抑制剂与无丝氨酸和甘氨酸的培养基（SG）联合使用，可以通过抑制DNA、嘌呤和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成来抑制肿瘤生长［33］。更为关键的是，仅补充一碳单位或甘氨酸并不能恢复肿瘤细胞的增殖能力，而同时补充两者能够通过促进ATP和GTP的合成，使细胞的增殖能力部分恢复。此外，PHGDH抑制剂和SG联合治疗对丝氨酸耗竭产生保护性反应，并展现出比单一治疗更为显著的疗效［34］。

研究发现，胶质母细胞瘤细胞对丝氨酸摄入的依赖性各不相同。在具有低或中度PHGDH表达的细胞（LN308和LN229）中，单独的丝氨酸剥夺仅显示细胞生长的显著减少和缺氧诱导的细胞死亡的增加，这表明它们依赖于外源性丝氨酸的摄入，而具有较高PHGDH表达水平的G55细胞不太容易受到单一丝氨酸饥饿的影响，CBR5884作为新型小分子PHGDH抑制剂［35］，结合丝氨酸/甘氨酸缺乏的条件可减少肿瘤细胞的增殖并高度提高细胞对缺氧诱导的细胞死亡敏感性［14］。另外，一种高选择性的PHGDH抑制剂NCT503和替莫唑胺联合治疗，对比单独治疗更显著地抑制胶质母细胞瘤的生长和促进细胞凋亡，特别是在MGMT高表达的替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤中［36］。另外，瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，在体外和体内均表现出优于替莫唑胺的治疗效果，后者是胶质母细胞瘤治疗的一线化疗药物。在机制上，瑞戈非尼直接稳定PSAT1，从而触发PRKAA依赖的自噬启动，并抑制RAB11A介导的自噬体溶酶体融合，导致胶质母细胞瘤细胞中致命的自噬阻滞。因此，维持PSAT1的高表达对瑞戈非尼杀伤肿瘤细胞至关重要［37］。

6总结

综上所述，丝氨酸作为一种重要的非必需氨基酸，在肿瘤发生发展中扮演重要角色，其功能机制及相应治疗策略的研究引发了广泛的关注。丝氨酸是通过SSP在体内生成，与肿瘤细胞的发生发展有着紧密的联系。研究揭示，包括神经胶质瘤在内的多种肿瘤中，异常激活的SSP关键酶，例如PHGDH、PSAT1、PSPH等，可能导致肿瘤细胞的恶性进展。针对SSP作为潜在的治疗靶点，本研究需要进一步的基础研究和临床转化研究来探索其在神经胶质瘤治疗中的实用性和有效性。通过深度探索丝氨酸代谢及其相关关键酶的功能，其可能为神经胶质瘤的精确医疗提供新的视角和策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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