世界卫生组织《2023年全球结核病报告》解读

舒薇 刘宇红

结核病目前仍然是世界上最大的传染病“杀手”之一,每年导致上千万人口发病,每天仍然有超过3500人死于这种可预防、可治愈、通过空气传播的疾病。目前全球结核病防控成效距离世界卫生组织(World Health Organization,WHO)和联合国(United Nations,UN)提出的“终止结核病策略”目标还存在很大的差距,需要采取紧急行动。

2023年11月7日,WHO通过《2023年全球结核病报告》[1]发布了全球最新的结核病疫情形势,以及抗击结核病行动的成效。目前,全球结核病诊断和治疗服务规模已经显著恢复,新型冠状病毒感染对结核病防治服务的不利影响也开始扭转。本文通过对全球报告中重要内容进行解读,为我国结核病防治领域专业人员掌握前沿动态提供参考。

一、全球结核病疫情负担

(一)全球结核病估算发病情况

2022年,全球结核病估算发病患者为1060万例(95%UI: 990～1140万),高于2021年的1030万例和2020年的1000万例。其中55%为男性,33%为女性,0～14岁的儿童占12%。2022年全球结核病估算发病率为133/10万(95%UI:124/10万～143/10万),较2020—2022年间增加了3.9%,与2015年相比的发病率净降幅仅为8.7%,距离WHO“终止结核病策略”的“2025年设定的下降50%”的里程碑目标仍有较大差距。

全球各国结核病流行的严重程度差异较大。30个结核病高负担国家占全球所有发病总数的87%,其中印度(27%)、印度尼西亚(10%)、中国(7.1%)、菲律宾(7.0%)、巴基斯坦(5.7%)、尼日利亚(4.5%)、孟加拉国(3.6%)和刚果(3.0%)等8个国家占全球发病总数的2/3以上。全球有57个国家的结核病发病率低于10/10万,已实现WHO制定的到2035年全球终止结核病流行的结核病发病率目标,但大多数分布在美洲地区和欧洲地区,少数分布在东地中海地区和西太平洋地区。30个结核病高负担国家中的大多数国家发病率位于150/10万～400/10万,其中中非共和国、朝鲜、加蓬、莱索托和菲律宾等国的发病率高于500/10万。从区域上看,WHO东南亚地区(46%)、非洲地区(23%)和西太平洋地区(18%)为结核病高发区域;东地中海地区(8.1%)、美洲地区(3.1%)和欧洲地区(2.2%)所占比例较小。其中,降幅最大的是欧洲地区, 2015年到2022年发病率净降幅为25%;非洲地区到2022年也下降了23%,这两个地区都实现了“终止结核病策略”的第一个阶段性目标。值得注意的是美洲地区,2015—2022年间发病率净增长14%,需要加大关注。从国家层面看,83个国家(主要位于欧洲地区和非洲地区)从2015年至今估算发病率减少了20%以上,实现了“终止结核病策略”的第一个阶段性目标。根据估计,这期间有21个国家的发病率降幅超过了50%,包括1个结核病高负担国家(南非)。但是,需要加大关注的是,全球有39个国家2022年的结核病发病率较2015年高出5%以上,这些国家主要集中在美洲地区,但也包括亚洲的4个结核病高负担国家:印度尼西亚、蒙古、缅甸和菲律宾。

我国的结核病估计发病患者为74.8万例(95%UI:63.4万～87.2万),位列全球第三。发病患者例数较2015年下降了15.6万,估计发病率也由2015年的65/10万下降至2022年的52/10万,下降趋势显著,但是距离终止结核病目标还有较大差距。

(二)全球结核病估算死亡情况

2022年全球约有130万例患者死于结核病(95%UI:118万～143万),较2020年和2021年的约140万例有了明显的回落。但结核病仍然是全球仅次于新型冠状病毒感染的第二大单一传染源死因,造成的死亡患者例数几乎是HIV/AIDS的2倍。值得关注的是,2020—2022年新型冠状病毒感染大流行导致新增了近50万例因结核病死亡的患者。2015—2022年间,全球因结核病死亡负担的净降幅为19%,距离WHO“终止结核病策略”的“2025年设置的下降75%”的目标尚有巨大的差距。在地区层面看,非洲地区和欧洲地区在结核病死亡负担下降方面领先其他地区,到2022年分别下降了38%和32%,实现了“终止结核病策略”的第一个阶段性目标。美洲区仍然是需要关注的地区,2022年因结核病导致的估算死亡患者例数远高于2015年,上升了41%。在国家方面看,2022年全球有47个国家实现或超越了“终止结核病策略”的第一个阶段性目标,也就是自2015年以来死亡人数下降了至少35%。部分国家下降幅度超过50%,包括5个结核病高负担国家(肯尼亚、莫桑比克、乌干达、坦桑尼亚和赞比亚)和一个列入观察名单的国家(俄罗斯)。然而,2022年也仍然有71个国家因结核病死亡的患者例数较2015年高出5%以上,尤其是美洲区。

我国结核病患者死亡例数下降显著。与2015年相比,2022年结核病估算死亡例数(包括HIV阴性和HIV阳性)下降了29%。其中HIV阴性的结核病患者死亡为2.8万例,较2015年的3.9万例也有了显著的下降。2022年HIV阴性的死亡率为2.0/10万,处于全球较低水平。

(三)2022年全球耐药结核病负担情况

2022年全球约41万(95%UI: 37万～45万)例患者罹患耐多药或利福平耐药结核病(multidrug resistant/rifampin resistant tuberculosis, MDR/RR-TB),估计年发病患者例数也是在2015年至2019年缓慢下降后,在2020—2022年期间维持相对稳定。估算全球3.3%的新发患者和17%的既往接受治疗过的患者为MDR/RR-TB。不同地区和国家间MDR/RR-TB比例差异较大,在新发患者人群中,MDR/RR-TB估计发病患者例数所占比例从3%(非洲、东南亚和东地中海)到24%(欧洲)不等;既往接受过治疗的患者由8.4%(东地中海)到54%(欧洲)不等。从国家层面来看,俄罗斯联邦、东欧及中亚的几个国家的比例最高。

我国MDR/RR-TB估算发病数为3万例(95%UI: 2.4万～3.5万),自2015年以来一直呈下降趋势。

二、全球结核病登记报告与诊断治疗情况

(一)全球结核病登记报告情况

2022年全球登记报告的结核病患者(包括新发和复发患者)750万例,其中83%为肺结核,17%为肺外结核。登记报告例数以非洲、东南亚和西太平洋地区为主,占总报告例数的90%,东南亚地区报告例数接近总例数的50%,需要重点关注。在全球范围内,结核病登记报告患者数从2019年的710万例下降到2020年的580万例(-18%),与2013年至2019年的大幅增长形成鲜明对比。2021年以来患者上升为640万例,至2022年登记报告例数超过新型冠状病毒感染疫情前的水平,表明部分国家在卫生服务方面都出现了良好的复苏;同时也反映受到新型冠状病毒感染疫情的影响,部分患者诊断被推迟。我国2022年登记报告患者为50.13万例,登记报告率为67.02%,低于全球的平均水平,估算患者例数与登记报告患者例数间仍有较大的缺口。

从不同地区看,新型冠状病毒感染疫情暴发前后WHO 6个地区的登记报告趋势各不相同。其中,东南亚地区的模式与全球趋势非常相似,2019年至2020年期间大幅减少(-24%),随后在2021年部分恢复,在2022年高于疫情前的水平。美洲地区也有类似的模式;东地中海地区自2021年登记报告情况已经恢复到2019年的水平,并且在2022年进一步增加;欧洲地区呈现先降后升再降的趋势;西太平洋地区自2020年起持续下降,直到2022年略有增加。需要关注的是,西太平洋地区变化趋势主要是由我国的登记报告趋势所导致。西太平洋地区大部分国家(包括其他3个结核病高负担国家柬埔寨、菲律宾、越南),登记报告情况均在2020年或2021年有所下降,但随后在2022年恢复到之前的水平;非洲地区几乎没有受到疫情的影响,其登记报告例数呈现上升趋势。

同时报告指出,2018年至2022年登记报告的结核病患者累计3400万例,是2018年联合国结核病问题高级别会议制定的5年目标(2018年至2020年治疗4000万例)的84%。其中包括250万例儿童,是5年目标(350万)的71%。累计有824 988例患者接受到耐多药治疗,为5年目标(150万)的55%。其中包括21 625例儿童,仅为5年目标的19%。大多数报告结核病患者发生在成年人,其中56%为男性,35%为女性。8.2%为0～14岁儿童。

(二)全球结核病诊断情况

2022年,全球750万例登记报告的结核病患者中,83%为肺结核患者(620万例),其中63%为病原学阳性,较2018年(55%)相比,有了一定的提升。病原学阳性率从东地中海地区的56%到美洲地区的79%不等。这一比例在不同国家也各有不同,其中高收入国家的病原学阳性率最高(中位数为89%),低收入国家最低(中位数为71%)。30个结核病高负担国家中,病原学阳性相对较高的国家(75%或以上)为孟加拉国、巴西、利比里亚、蒙古、纳米比亚、尼日利亚和越南;而朝鲜、莫桑比克、缅甸、巴基斯坦、巴布亚新几内亚、菲律宾、坦桑尼亚联合共和国和赞比亚等国的病原学阳性率≤50%,这可能是由于这些国家过度依赖结核病的临床诊断导致的,需要对其诊断测试和临床诊断的有效性进行审查。此外,2022年,750万例登记报告的结核病患者中有47%使用WHO推荐的快速诊断检测(WHO-recommended rapid diagnostic test,WRD)进行初始诊断,高于2021年的38%(640万例中的38%)和2020年的33%(580万例中的33%)。快速诊断技术在欧洲地区的覆盖率最高(77%),东南亚地区覆盖率最低(39%)。

2022年我国肺结核患者病原学阳性率较2021年(58%)有了明显的提升,是2015年(31%)的2倍。这些提升得益于分子生物学检测的普及,2022年我国有66%的患者使用WRD进行初始诊断,相比2021年(57%)和2020年(45%)有了显著的提高。

(三)全球结核病治疗覆盖情况

在全球范围内,结核病治疗覆盖率自2010年(51%)至2019年(70%)期间呈现稳步上升趋势,受到新型冠状病毒感染疫情的影响,2020年治疗覆盖率仅为58%。但继2021年和2022年登记报告患者例数上升后,2022年全球结核病治疗覆盖率恢复到70%。其中,以西太平洋地区的治疗覆盖率最低,仅为63%;美洲地区最高,为74%。从国家层面看,在30个结核病高负担国家中,治疗覆盖率最高(>80%)的国家包括巴西、巴布亚新几内亚、乌干达和赞比亚;中非共和国、莱索托、利比里亚、蒙古和缅甸较低,不到50%,需要重点关注。从年龄分层看,儿童(49%)治疗覆盖率远低于成人(73%)。

2022年全球确诊并纳入规范治疗的MDR/RR-TB 患者仅有175 650例,意味着只有43%的MDR/RR-TB患者得到诊断和治疗,显著低于2019年。此外,2018年至2022年,报告接受MDR/RR-TB治疗的患者累计为824 988例,仅为2018年联合国结核病问题高级别会议设定的5年目标(150万)的55%。具体到0～14岁的人群,仅为5年目标(11.5万例)的19%。

受到新型冠状病毒感染疫情的影响,2022年我国结核病治疗覆盖率仅为67%,是2015年以来的最低水平,其中0～14岁人群仅为17%。MDR/RR-TB患者治疗覆盖率也处于较低水平,仅为35%。仍然需要不断强化结核病防治服务体系,健全患者管理。

(四)全球结核病治疗转归情况

年报显示,全球范围内(2021年患者队列)接受一线抗结核药物治疗的结核病患者的治疗成功率为88%,从欧洲地区的68%到东地中海地区的92%不等。相比2019年,尽管受到新型冠状病毒感染的影响,2021年全球治疗成功率仍然显著升高,表明对结核病患者的治疗质量是持续保障的。HIV感染者的治疗成功率(79%)仍然较低,但与既往相比已经有较大的改善。2020年MDR/RR-TB研究队列显示,全球MDR/RR-TB治疗成功率为63%,从欧洲地区的55%到东地中海区域的73%不等,较既往呈现缓慢上升趋势,比2019年队列(60%)和2012年队列(50%)有所改善。

我国新发和复发结核病患者治疗成功率自2010年起一直保持稳定,2021年患者队列为94%。在HIV阳性患者治疗成功率上,我国有了显著的提升,2021年队列为90%,高于2020年(86%)和2019年(71%)。MDR/RR-TB的治疗仍然是我国最需要关注的方面,2020年患者队列治疗成功率为51%,低于全球的平均水平。较2019年(53%)和2018年(54%)略有下降。

三、全球结核病领域研究和创新进展

随着科学技术的发展,结核病领域新技术、新方法也不断革故鼎新。2018年到2022年间,研究和创新的成果也影响着结核病预防、筛查、诊断和治疗指南不断更新迭代。2023年举办的第二次联合国结核病问题高级别会议呼吁各国到2027年每年投入50亿美元用于结核病的研究和创新[2]。

在诊断方面,2022年全球在结核病新诊断技术方面有了较快的发展,诊断管线已经大大扩展。今年WHO组织召集指南制定小组以评估使用下一代靶向测序技术从痰标本中检测耐药结核病的情况并出版应用新一代靶向测序技术检测耐药结核病的快速通告[3],目前评估中的3种产品包括Deeplex®Myc-TB(法国GenoScreen公司)、NanoTB®(英国Oxford Nanopore Technologies公司)和TBseq®(中国杭州圣庭医疗科技有限公司),现有证据也支持对确诊的结核病患者采用tNGS技术进行快速诊断耐药,以为结核病治疗方案的制定提供更全面的耐药谱,提高化疗方案制定的精准性[4]。此外,WHO也计划在未来继续评估使用核酸扩增技术检测结核病的证据,包括使用替代样本检测药物的耐药性。目前正在评审中的其他产品包括即时检测技术(新一代LF-LAM检测技术)、类即时检测技术、基于培养的药物敏感性试验、肉汤微孔稀释法药物敏感性试验、用于检测结核感染的新IGRA,以及用于15岁以下个体的数字胸部X线检查的CAD技术。

在抗结核药物开发方面,也有了明显的进展。截至2023年8月,目前有28种治疗结核病的药物处于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期试验中。相比2022年的26种和2015年的8种有所增加。目前使用新药或重新使用已有药物组成各类方案和宿主导向疗法也处于Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期试验中。2023年6月,WHO启动了一个新的在线平台,以跟踪新的抗结核药物和疫苗的研究进展。目前,研究平台共跟踪123项研究,包括96项临床研究和27项实施性研究。值得关注的是,我国目前也有9项药物研究和1项疫苗研究进入研究平台,实现历史性突破。今年WHO也根据最新证据,发布了贝达喹啉与德拉马尼在儿童和青少年耐多药和耐利福平结核病患者中的应用信息说明[5],不断加快指南和实践的更新。此外,目前有至少29项研究以评估结核病预防性治疗的药物方案和给药模式,包括使用德拉马尼预防性治疗耐多药结核病、评估如何优化幼儿和HIV感染者的治疗管理,以及利福霉素单一疗法持续6或8周的研究。

在疫苗研究领域方面,截至2023年8月,有16种疫苗正在临床开发中,包括预防结核感染和结核病的候选疫苗,以及帮助改善结核病治疗结果的候选疫苗。4种处于临床Ⅰ期,包括2款mRNA疫苗和2款病毒载体疫苗;8种处于临床Ⅱ期,其中Ⅱa 期3款,Ⅱb期5款;6种处于临床Ⅲ期,依旧尚无疫苗进入临床Ⅳ期。有效的疫苗对于实现全球和国家每年结核病发病率和死亡率的下降至关重要,WHO也委托对新的结核病疫苗进行价值评估,以指导后期研究的投资,以及随后引进和实施任何许可使用的疫苗。

四、小结

自2000年以来,全球抗击结核病行动共挽救了7500多万人的生命,取得了巨大成效。但结核病目前仍是世界第二大致命传染病,取得的进展仍不足以实现2018年设定的全球结核病防治目标,还需做出更多努力。通过对全球结核病流行、防治现状进行梳理,以明确下一步重点工作。2023年联合国大会结核病问题高级别会议[2, 6]强化了2018年做出的承诺和确定的目标,并设定了2023—2027年新目标。承诺明确指出,要为90%的有需要的人提供预防和治疗服务;使用WRD作为首选的结核病诊断方法;向所有患者提供一揽子健康和社会福利;确保至少提供一种安全有效的结核病新疫苗;到2027年弥补结核病防治和研究的资金缺口。需要卫生和其他部门开展协调一致的行动,全社会共同参与,在巩固拓展已有结核病防治成果的基础上,积极应对困难和挑战,进一步优化防治策略与措施,分阶段、有步骤地稳步推进结核病防治工作,最终实现终结结核病的目标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献舒薇:撰写文章;刘宇红:对文章的知识性内容作批评性审阅