儿童支原体肺炎重症化影响因素的研究进展

刘力铭 李明

肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae,MP)是引起儿童社区获得性肺炎最常见的病原体之一,并有不断上升的趋势。2000年以后,支原体肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia,MPP)逐渐流行,尤其是2011年和2012年的流行特别严重,在日本[1]、法国[2]和其他国家/地区发生了大流行,2015年我国的患者数量也有所增加,且重症支原体肺炎(severeMycoplasmapneumoniaepneumonia,SMPP)患者的比例逐年增加,2016年几乎达到42.6%[3]。据报道,32.4%～39.5%的儿童社区获得性肺炎由MP引起[4]。以往认为,部分感染MP的患儿具有一定自愈性,即使不经过药物治疗也可痊愈,且无并发症及后遗症的发生,但随着抗菌药物的不规范应用、支原体定植、支原体耐药及致病力增加,以及过度免疫反应等因素,导致患儿MPP出现重症,即使早期、足量应用大环内酯类药物进行对症治疗,仍会有部分患儿病情出现进行性加重,一部分重症患儿会伴有呼吸窘迫综合征,出现肺内及肺外并发症,最终可能会出现后遗症,导致一定比例的致残率及致死率。因此,早期识别MPP重症化的相关预警指标,分析和完善预警指标的临床应用价值,及时给予相应的治疗,以缩短病程和减少并发症及后遗症具有积极的意义。笔者对早期判断MPP重症化的影响因素进行综述。

在临床工作中,MPP重症化的影响因素为:(1)支原体耐药性;(2)临床表现;(3)实验室指标;(4)混合感染;(5)影像学表现;(6)支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage,BAL)的应用。

一、MP耐药性与MPP重症化

MP可定植于健康儿童中,2023年北京地区健康体检儿童中MP检出率约为4.1%[5],平时可与机体共存且不会致病,但机体抵抗力下降或遭受严重炎症打击时,定植菌可转变为致病菌。近几年的研究表明,MP耐药性主要与流行的基因型相关,不同年份和地区MP基因型存在差异,这可能会导致不同的临床结果。近几年,1型MP是主要基因型,但有多项研究表明,我国很多地区MP基因型正在从1型转变为2型[6-7]。山东省威海市2型MP已稍占优势,因此2019年威海市MP对大环内酯类药物总体耐药率非常高(98.8%),而且这是我国首次报告2型MP对大环内酯类药物的耐药率接近100%[7]。还有研究提示,在实时PCR方法对MP检测结果为阳性的100例患者的样本进行基因分型时,检测到对大环内酯类药物的耐药率为100.0%,与大环内酯类药物耐药相关的23SrRNA基因均存在A2063G突变[8]。史大伟等[9]的研究也以A2063G的点突变为主,部分标本还可检出多种病原体感染。儿童MP耐药基因突变率居高不下,但耐药基因突变分型不受年度、性别、年龄、季节的影响[10]。MPP具有自限性,大环内酯类药物对非突变型和突变型MP感染均有益,在目前MP耐药率增加的大环境下,临床工作中或许可以推广检测MP耐药谱,对于控制MP对大环内酯类药物耐药率和指导临床治疗至关重要。

二、临床表现与MPP重症化

感染MP的儿童症状轻重不一,大多数有呼吸道感染症状,以发热、咳嗽为主要临床表现,初为阵发性干咳,继而咳出痰液甚至痰中带血。在《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南(2023年版)》[11]中提出,若出现喘息、气促、呼吸困难、胸痛、咯血等一项临床表现时,需考虑为重症MPP,重症MPP发生时,更容易出现肺内并发症。近年来,临床医生注意到,坏死性肺炎的发生率正在逐渐上升,目前认为坏死性肺炎是重症MPP的主要病因,甚至是第一位的因素,2018年费文祎和罗健[12]对儿童坏死性肺炎诊治进展的综述显示,坏死性肺炎的诊断主要依靠影像学检查,胸部增强CT是诊断坏死性肺炎的重要方法。近几年,有研究更注意到MPP的肺外表现,甚至有以肺外表现为首发症状的患者,易引起临床的误诊和漏诊,肺外表现包括心血管表现,如心脏和主动脉血栓[13]、右心室血栓[14]和主动脉血栓[15];除了红斑丘疹(或荨麻疹)和多形红斑外,MP还可能引起Fuchs综合征和水痘样皮疹;神经系统可表现为肌阵挛-肌阵挛综合征,有报道显示,在患者脑脊液中检测到了MP的基因组,MP血清抗体滴度增加,并且在最初的脑脊液样本中检测到了其DNA[16];与MP相关的神经系统并发症占住院治疗MPP患儿的11.5%,最常见的临床综合征为脑炎(52%),其次为急性弥漫性脑脊髓炎(12%)、横贯性脊髓炎(12%)和小脑性共济失调(10%)[17],在肾小球肾炎患者的血清样本中检测到了MP的基因组等肺外表现[18]。无论是呼吸道症状还是肺外表现,两者虽然相互独立,但仍存在直接侵袭、炎症损害、免疫介导损害等相似性[19]。MPP呈现异质性表现,临床分型有利于及早识别重症和危重症及发生后遗症的高危人群,有利于指导个体化治疗。

三、实验室指标与MPP重症化

反应蛋白是人类主要的急性期蛋白,是机体遭受微生物入侵或组织损伤等炎性刺激时机体产生的一种敏感指标,可迅速判断病情严重程度,这已被用作监测感染和许多破坏性/炎症状况的标记物。一般来说,较高的C反应蛋白(CRP)水平可能反映更严重的细菌感染或更强的免疫反应,且伴有白细胞计数升高,这可能表明潜在的细菌感染与炎症反应的活化程度具有良好的一致性。CRP升高程度与感染轻重程度呈正相关,随着CRP水平的升高,肺部病变发展为重症的风险明显增加[20],因此,可将CRP作为疾病急性期的一个衡量指标,但其缺乏特异性,在一定程度上限制了其对感染性疾病的诊断价值[21]。张月明[22]研究表明,C反应蛋白对MPP的病情评估具有一定价值。在MPP中,高水平CRP是难治性支原体肺炎(refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP)的一个显著特征,但各研究的临界值不同。有研究认为,CRP>40 mg/L时应注意MPP病情进展的可能,刘峰[23]推荐CRP>18.5 mg/L是发展为RMPP的风险因素之一,Zhang等[24]描述的RMPP的显著预测因子为CRP≥16.5 mg/L。总体来说,可能由于患儿的个体差异,MPP重症化临界值会有所波动,需要结合患儿病史、临床表现(喘息、气促、呼吸困难、胸痛及咯血等)及影像学检查结果(受累肺叶数量、肺实变范围和密度等)来综合判断。

血清降钙素原(PCT)是降钙素的前体,是甲状腺C细胞分泌的蛋白质。在健康状况下,人体一般无法检测到PCT,在机体处于严重细菌感染和出现脓毒血症时,PCT常用来作为一种诊断标志物,PCT检测值越高,感染越严重[25],对全身细菌感染的诊断和排除具有良好的敏感度和特异度。入院时,高的CRP/PCT比值预示着存在MP感染[26],在MP感染急性期,血清PCT水平会略有升高,但是随着病情的好转而迅速下降,可以认为PCT是诊断儿童早期MP感染的特异性标志物[27],是MPP患儿热程延长和住院次数增加的主要危险因素之一,部分血清PCT水平高(≥0.55 μg/L)的MP阳性社区获得性肺炎患儿会出现闭塞性细支气管炎和皮肤病学表现[28],即血清PCT水平高需关注MPP患儿疾病进展及出现肺外并发症的情况。

乳酸脱氢酶(LDH)是一种氧化还原酶,这种细胞质酶存在于所有主要器官,包括脑、肾、肝、心肌和肺等,当发生细胞溶解或细胞膜受损时,LDH释放到细胞外空间,引起血清LDH水平升高,LDH水平可用作组织分解的替代指标[29-30]。血清LDH对于RMPP的诊断具有良好的准确性[31],Choi等[30]研究显示,血清LDH是一种非特异性的炎症生物标志物,它是反映肺部损伤严重程度的可靠指标。LDH已被公认为MPP重症化的预测因子,但是各项研究的临界值不同,也有建议将其作为MPP使用糖皮质激素治疗的指标[32],也有研究提示LDH作为预测是否发生闭塞性支气管炎的指标不够理想,原因尚不明确[33]。

二聚体是实用的指标,可作为是否进行抗凝或溶栓治疗的指标,也可作为判断SMPP的条件之一[34-35],过度的炎症反应和炎症长时间刺激血管内皮,血清D-二聚体水平会显著升高。在刘莉萍等[36]的研究中,当D-二聚体水平>0.98 mg/L时,预测SMPP发生的敏感度和特异度分别为77.27%和89.71%,具有较高的临床诊断价值;还有研究指出,血清D-二聚体水平升高可作为RMPP和并发症发生的早期预测指标,不仅能提示血栓形成,也是MPP重症化时出现肺内及肺外并发症最好的预测因子[37]。RMPP具有高水平的D-二聚体和炎症标志物,与血栓形成密切相关[38];MPP合并肺栓塞的患者大多数被诊断为RMPP,但肺栓塞并不总是发生在疾病的晚期[39]。D-二聚体水平>308 μg/L的MPP患者出现胸腔积液、心肌和肝脏损伤等并发症较多[28]。MPP并发血栓的报道越来越多,包括脑栓塞、肺栓塞和弥散性血管内凝血等,可导致严重后果,表明SMPP合并肺部实变(>2/3肺叶)和高水平的炎症标志物(CRP>97.5 mg/L,LDH>735.1 IU/L)均是与血栓形成密切相关的危险因素[40],SMPP是MP相关血栓形成的最强危险因素,与血栓形成有关的症状(如胸痛)可能很细微,有些患者可能没有症状,因此,对SMPP患儿血栓的指数保持高度警惕至关重要。对于D-二聚体水平高,特别是>11.1 mg/L(甚至>5.0 mg/L)的SMPP患者,应常规进行增强造影剂的肺部CT扫描、超声心动图和血管超声检查[41]。在目前临床上常用的炎症指标中,D-二聚体是其他指标中最好的预测指标,当D-二聚体水平>403 μg/L时,患者发生SMPP的风险更高(OR=7.316)[42]。

虽然MP引起呼吸道症状的确切发病机制尚不清楚,但主要是由于黏附和直接损伤,其中细胞因子引起的炎症损伤是近几年的研究热点。在临床中,常用的细胞因子有白细胞介素(IL)家族、γ-干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。不同细胞因子对判断疾病严重程度及主要免疫反应是不同的。彭丹和何秋水[43]对MP感染中的重要细胞因子的研究进展进行了综述,IL-2及IL-17有助于区分重症MPP与轻症MPP,IL-10和IFN-γ可作为学龄儿童RMPP的良好预测因子,TNF-α可作为区分RMPP和非难治性支原体肺炎的生物标志物。IL-6和IL-18也起着非常重要的作用,IL-6>14.75 pg/ml是RMPP的重要预测因子[24],高水平的IL-6还可促进肺栓塞的形成[39];IL-18水平≥360 pg/ml时,诊断RMPP的敏感度和特异度分别为93%和70%[44],还可作为SMPP病情评估的参考指标[45]。MP复杂的致病机制可导致多种可能的临床结果,可诱发喘息,可能与MPP患儿辅助性T细胞(Th)1/Th2和Th17/调节性T细胞(Treg)失衡有关[46]。对多种细胞因子的检测有利于判断MP感染的轻重,以便实施早期干预,阻止疾病进一步恶化。

四、混合感染与MPP重症化

MP是导致儿童社区获得性肺炎住院的主要病原体,与单一病原感染相比,混合感染可能会导致更为严重的炎症反应及临床表现,使病程迁延或加重。MP混合其他病原体感染可能为重症或难治性肺炎的原因之一,肺炎链球菌是合并感染儿童中的主要细菌之一[47-49],与单次感染相比,混合感染导致RMPP儿童的疾病严重程度更高[47]。也有相关研究表明,与MP单一感染相比,合并腺病毒感染的患者住院时间和发热时间更长[50]。总之,近年来合并病毒、细菌感染更为常见。SMPP组混合感染率高于非重症组[48],提示混合感染可在一定程度上加重患者病情。

五、影像学表现与MPP重症化

不同严重程度的MPP患儿胸部影像学表现存在差异,胸部影像学变化对预测SMPP的发生有一定价值。重症组患儿肺部大片状阴影、胸膜增厚、肺不张、胸腔积液的比例均明显高于轻症组,尤其当MPP患儿合并大片状阴影和胸腔积液时应高度警惕SMPP的发生[36],典型SMPP影像学检查显示患儿症状好转后,仍会存在肺组织结构的损伤。有报道发现,在43例儿科MPP相关的血栓形成患儿中,胸部影像学检查显示所有患儿均出现肺部实变,约44.2%的患儿在疾病的早期阶段出现坏死性肺炎[51]。由此可见,选择合适的影像学检查可以初步了解患者病情,及时掌握病情走向,及早发现肺内、肺外并发症,作出相应的治疗方案,阻止MPP向重症化进一步发展,减轻致残率和后遗症的发生概率,降低病亡率。

近年来,儿童肺炎支原体脑炎(Mycoplasmapneumoniaeencephalitis,MPIE)的发病率逐渐增加,MPIE的MRI表现多种多样,约80%的患儿出现神经系统症状前3～30 d(多在10 d左右)出现呼吸道感染症状,20%直接以神经系统症状为首发症状,且神经系统症状表现多样,病情轻重不一[52]。MRI可以清晰地显示MPIE病变的受累范围及程度,表现为病变部位T1WI呈等或稍低信号,T2WI及液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)呈高信号,增强后无强化,同时少见表现还可有双侧纹状体坏死(bilateral striatal necrosis,BSN)、轻微脑炎/脑病(mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion,MERS)和脑血管病改变[53]。目前,国内外对于儿童MPIE的MRI表现的研究相对较少,对于MPIE诊断应密切结合病史、临床表现及实验室检查,若临床表现除呼吸道感染症状外,还有头痛、头晕、呕吐、抽搐、嗜睡、肢体运动异常及精神意识障碍等表现,需考虑MPIE,要完善相关检查进一步明确病情。还有研究指出,对于伴有多系统受累和CRP显著升高的急性脑炎儿童,应考虑MP为可能的病原体;高脑脊液蛋白水平、血液LDH升高和较高年龄可能与不良结果相关[54]。

六、BAL与MPP重症化

轻症MPP不推荐常规采用支气管镜检查和治疗,在病情进行性加重,甚至出现严重肺内肺外并发症,明确支气管镜的适应证和禁忌证后,可行支气管镜介入治疗并将支气管肺泡灌洗液送检。MP感染不仅通过过度炎症促进黏液栓的形成,而且还是形成塑型性支气管炎的首要病因[55]。支气管镜下表现为黏液栓堵塞改变主要出现在SMPP患儿中,儿童支原体坏死性肺炎[56-57]的支气管镜下改变还包括黏膜糜烂、支气管塑形、灌洗液脓性浑浊、支气管闭塞。若清除延迟可导致肺不张、支气管扩张、闭塞性支气管炎等肺部后遗症,早期行支气管镜干预有助于去除支气管黏液栓(bronchial mucus plugs,BMP),并降低肺部后遗症的风险。此外,柔性支气管镜(flexible bronchoscopy,FOB)结合BAL在评估儿科患者气道异常和肺部异常方面具有重要的诊断作用,术前准确估计MPP患儿BMP的存在将有助于儿科医生进行支气管镜检查及治疗,快速准确的诊断对减少并发症、后遗症,甚至降低死亡风险至关重要[58-59]。呼吸内镜既是一种检查手段,也是一种治疗手段,若不及时行BAL,可能会使SMPP向危重症MPP转变,可能会导致肺部感染进行性加重,甚至出现肺坏死、空洞的形成,最后出现呼吸衰竭,需呼吸机呼吸支持,甚至死亡等严重后果。近年来,呼吸内镜在儿科的开展发挥了重要的作用,如肺泡灌洗、黏液栓清除,以及多种呼吸内镜介入方法取得了很好的效果,对减少后遗症的发生,促进炎症吸收,缩短病程和减轻医疗负担有积极的作用,虽然有专家指出越早行BAL干预,效果越好[60],但并不是所有考虑为SMPP的患儿都需行BAL,对于何时对MPP患儿进行BAL尚无明确指南,早期行BAL是否比晚期行BAL更有效仍不得而知。

目前,对于儿童MPP,我国有多部指南、专家共识和诊疗规范发表,是临床研究的热点,由于MPP是异质性疾病,也是研究的难点,存在诸多困惑的问题。MP是儿童急性呼吸道感染的重要病原体,在全球范围内均广泛存在,经常在密切接触的家庭、幼托机构、学校和社区等人员密集的环境中发生,经飞沫和直接接触传播,并具有周期流行的特点。儿童是主要的受累群体,目前MPP重症化相关影响因素的研究正围绕着支原体耐药性、临床表现、实验室指标、影像学特征变化、BAL及合并混合感染等方面展开。血清CRP、LDH、PCT、D-二聚体水平均明显增高,伴有严重的肺外并发症等可作为早期判断MPP重症化的指标。将上述影响因素联合分析,及时指导治疗,对于阻止MPP向重症化发展、降低病亡率、减轻致残率和后遗症的发生具有重要意义。随着支原体耐药性的逐渐增加,对临床医生的考验也越来越大,未来研究的方向及重点倾向于推广检测MP耐药谱,对指导临床治疗可起到重要的作用;随着MPIE发病率逐渐增加,可完善颅脑MRI以评估脑部情况;是否及何时完善BAL检查也是临床医生需要考虑的问题。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献刘力铭:起草文章、获取研究经费;李明:对文章的知识性内容作批评性审阅