203例老年肺结核合并2型糖尿病患者耐药状况及影响因素分析

倪楠 陈晴 唐先珍 邹莉萍 梁丽 吴桂辉 毛俐

目前,我国约有1.4亿糖尿病患者,预计至2030年,我国糖尿病患者将增长至总人口的7.2%[1]。糖尿病作为肺结核的主要危险因素之一,其并发肺结核的患病率是一般人群的3～4倍[2-3]。随着我国经济发展和人口老龄化,老年肺结核合并糖尿病患者呈逐年上升趋势,引起临床广泛关注。有研究表明,糖尿病与耐药肺结核存在明显相关性,结核病合并糖尿病可明显增加结核病产生耐药的概率[4],进一步降低肺结核的治愈率、增加药物不良反应、提高治疗成本。因此,为进一步了解老年肺结核合并糖尿病患者的耐药状况及产生耐药的独立危险因素,本研究回顾性分析成都市公共卫生临床医疗中心收治的老年肺结核合并糖尿病患者相关临床资料,以期为此类患者的治疗方案及结核病防控策略提供数据参考。

资料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究方法,参照入组标准收集2021年1月1日至2022年12月31日成都市公共卫生临床医疗中心收治的203例老年肺结核合并糖尿病患者相关临床资料,包括患者年龄、性别、营养状况、居住地区、初复治类型、肺空洞、药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果、糖尿病病程、糖尿病并发症(糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病血管病变、糖尿病周围神经病)、糖化血红蛋白、空腹血糖、低蛋白血症、贫血情况等。其中,年龄范围为60～91岁,平均年龄为(69.5±6.5)岁;男性154例(75.9%),女性49例(24.1%);初治167例(82.3%),复治36例(17.7%)。根据药敏试验结果将患者分为耐药组[为耐药结核病患者;82例(40.4%)]和敏感组[为药物全敏感肺结核;121例(59.6%)]。具体见表1。

表1 203例老年肺结核合并糖尿病患者一般临床资料

入组标准:纳入年龄≥60岁、呼吸道标本(痰液、纤冲液或支气管肺泡灌洗液)经BACTEC MGIT 960液体培养为阳性且菌种鉴定为结核分枝杆菌、有药敏试验结果、罹患2型糖尿病(空腹静脉血糖>7.0 mmol/L,随机或口服葡萄糖耐量试验2 h 静脉血糖>11.1 mmol/L)的患者。排除临床资料不完全、合并HIV感染/AIDS或其他自身免疫性疾病及恶性肿瘤者。

二、研究方法

1.痰分枝杆菌培养及菌种鉴定:采用BACTECTMMGIT 960 System全自动分枝杆菌培养系统(美国BD公司)液体培养法进行分枝杆菌分离培养,对培养阳性标本采用对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基进行结核分枝杆菌复合群和非结核分枝杆菌菌种鉴定。

2.药敏试验:采用MicroDST微孔板药敏培养法进行表型药敏试验(DST),所用药品检测浓度上、下限分别为利福平(RFP):1.0、2.0 μg/ml;异烟肼(INH):0.2、0.8 μg/ml;链霉素(Sm):4.0、8.0 μg/ml;乙胺丁醇(EMB):5.0、10.0 μg/ml;利福布汀(Rfb):0.5、2.0 μg/ml;利福喷丁(Rft):0.5、2.0 μg/ml;丙硫异烟胺(Pto):10.0、40.0 μg/ml;对氨基水杨酸(PAS):2.0、8.0 μg/ml;阿米卡星(Am):1.0、4.0 μg/ml;卷曲霉素(Cm):2.5、10.0 μg/ml;卡那霉素(Km):2.5、10.0 μg/ml;莫西沙星(Mfx):0.25、1.0 μg/ml;左氧氟沙星(Lfx):1.0、4.0 μg/ml;氯法齐明(Cfz):2.0、8.0 μg/ml。

3.相关定义:(1)单耐药结核病:结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外表型药敏试验证实仅对1种一线抗结核药物耐药。(2)多耐药结核病:结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外表型药敏试验证实对1种以上一线抗结核药物耐药但不包括同时对异烟肼和利福平耐药。(3)耐多药结核病(MDR-TB):结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外表型药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药[5]。(4)初治患者:符合下列情况之一,即从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者,和(或)正在进行标准化疗方案规则用药而未满疗程的患者,和(或)不规则化疗未满1个月的患者。复治患者:符合下列情况之一,即使用抗结核药物不合理或不规则治疗≥1个月的患者,和(或)初治失败和复发患者[6]。(5)实验室检测指标:将CD4+T淋巴细胞绝对计数<414个/μl定义为降低;白蛋白<35 g/L定义为低蛋白血症;女性血红蛋白低于110 g/L、男性血红蛋白低于120 g/L定义为贫血;将空腹血糖>10 mmol/L或糖化血红蛋白>8.5%定义为血糖控制欠佳[7]。

三、统计学处理

使用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析,计数资料以“例(构成比/耐药率,%)”描述,两组间差异的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验(任意类别期望计数<5时使用)。采用单因素和多因素logistic回归模型分析影响耐药产生的因素,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、耐药情况

203例老年肺结核合并糖尿病患者中,121例(59.6%)对全部抗结核药物敏感(敏感组),82例(40.4%)至少对1种抗结核药物耐药(耐药组);其中,单耐药25例(12.3%),多耐药10例(4.9%),耐多药26例(12.8%),莫西沙星+左氧氟沙星耐药12例(5.9%),仅对卡那霉素耐药3例(1.5%),仅对莫西沙星耐药2例(1.0%),仅对卷曲霉素耐药2例(1.0%),仅对左氧氟沙星耐药1例(0.5%), 对链霉素+对氨基水杨酸+左氧氟沙星+莫西沙星均耐药1例(0.5%)。复治患者的耐药率与耐多药率均明显高于初治患者,差异均有统计学意义(χ2=15.338,P<0.001;χ2=32.635,P<0.001),但多耐药率与单耐药率与初治患者的差异均无统计学意义。14种抗结核药物的总耐药率由高及低前3位依次为异烟肼>利福平>链霉素,值得注意的是莫西沙星(11.3%)、利福喷丁(11.3%)、左氧氟沙星(10.8%)、利福布汀(7.9%)的耐药率均较高。其中,初治患者耐药率由高到低前3位依次为异烟肼>链霉素>莫西沙星,复治患者耐药率由高到低前3位依次为异烟肼>利福平>利福喷丁。具体见表2。

表2 不同耐药类型在老年合并糖尿病患者中的初、复治分布情况

二、老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的单因素分析

结果显示,初复治类型、是否低蛋白血症、外周血CD4+T淋巴细胞绝对计数在两组中的差异均有统计学意义,但性别、居住地、肺部病灶空洞比例、糖化血红蛋白及空腹血糖水平、贫血比例、糖尿病并发症、糖尿病病程等的差异均无统计学意义,具体见表3。

表3 老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的单因素分析

三、老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的多因素logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的3项因素作为自变量,以药敏试验结果是否发生耐药作为因变量进行多因素logistic回归分析,变量赋值见表4。结果显示,复治(OR=4.528,95%CI=2.031～10.099,P<0.001)、低蛋白血症(OR=2.106,95%CI=1.116～3.972,P=0.021)和CD4+T淋巴细胞绝对计数<414个/μl(OR=1.887,95%CI=1.011～3.532,P=0.046)均是老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的独立危险因素(表5)。

表4 多因素logistic回归分析变量赋值表

表5 老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的多因素logistic回归分析

讨 论

截至2022年末,国家统计局公布的数据显示我国老年人口(年龄>60岁)已达2.8亿人,占总人口数的19.8%[8]。随着我国经济社会和医疗服务质量的发展,人均预期寿命不断提高,老年人口逐年上升,老年肺结核患者在全人群的占比也逐年上升。糖尿病作为肺结核的独立危险因素,不仅会增加肺结核的患病风险,还可能增加耐药与不良结局特别是死亡率的风险[9-10]。

本研究结果显示,203例老年肺结核合并糖尿病患者的总耐药率为40.4%,高于奚莹等[11]研究中老年单一肺结核患者总耐药率(32.5%),也高于简丽娟等[12]研究中肺结核合并糖尿病患者总耐药率(27.2%),明显高于全人群耐药率(10.5%～31.6%)[13-15],这可能与糖尿病患者体内微环境更适合结核分枝杆菌生长,可加快结核分枝杆菌的繁殖,进而增加耐药菌株的产生有关[16];也与老年患者相对于其他人群患者依从性较差、易出现不规律用药、因各种主客观因素出现治疗中断或间歇治疗的情况时有发生有关[17]。可见,老年肺结核合并糖尿病患者的耐药形势更为严峻,应加强老年糖尿病患者的肺结核防控;同时也应加大结核病患者的健康教育工作,进行肺结核患者的糖尿病筛查[18]。目前,广州市推行诊疗费减免和集中治疗管理政策、为肺结核患者建立门诊档案、专人管理、定点门诊随访治疗等措施,已使广州市耐药肺结核高危人群的耐药率有所下降[19]。本研究还发现,复治患者的总耐药率(69.4%)和耐多药率(41.7%)均高于初治患者(分别为34.1%和6.6%),也高于王远航等[20]研究中全人群复治患者(分别为34.6%和14.2%),说明相比于老年初治和全人群的复治患者,老年肺结核合并糖尿病复治患者的治疗效果更差,产生耐药的风险也更高[21]。

从耐药谱分析来看,本研究显示耐药率前3位的药物均为一线抗结核药物(异烟肼>利福平>链霉素),这可能是由于老年肺结核合并糖尿病患者的用药限制,临床上常将异烟肼和利福平作为治疗的首选药物;另外,糖尿病可致肠道P糖蛋白的表达增加,而异烟肼和利福平可作为P糖蛋白的底物和诱导剂合成P糖蛋白,从而使异烟肼和利福平的血药浓度降低,导致治疗效果不理想,耐药率增加[22];对于链霉素增高的耐药率可能与其常用于治疗结核分枝杆菌之外的细菌感染有关[23]。可见,一线抗结核药物在老年患者中的耐药形势相当严峻,在制定老年肺结核合并糖尿病患者的治疗方案前需做好耐药筛查。值得注意的是,本组老年初治患者只耐氟喹诺酮类药物的耐药率(18.6%)也较高,考虑可能是老年患者免疫力相对较差,既往多因社区获得性肺炎等疾病使用氟喹诺酮类药物抗感染治疗的原因。因此,此类患者即使是初次诊治也需注意其用药情况,以避免出现初治失败、复治时发生广泛耐多药的情况,同时也增加了制定耐药结核病治疗方案的困难性[24]。

本研究结果显示,复治、低蛋白血症和CD4+T淋巴细胞绝对计数<414个/μl均是老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的独立危险因素。首先,老年肺结核合并糖尿病复治患者发生耐药的风险是初治患者的4.528倍,与其他省份研究结果一致(4.108～4.676倍)[11, 25-26],这可能由于初治时治疗方案不规范、用药种类单一、患者依从性差、未进行及时的耐药筛查等原因,导致初治效果差、病程迁延,在进展为复治阶段时更易出现治疗时间长、病情反复、治疗难度大、使用药物剂量加大且种类繁多、药物不良反应多等情况,从而增加耐药的发生[25]。其次,患有低蛋白血症的老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的风险是没有低蛋白血症患者的2.106倍,这可能是血浆中的蛋白含量会直接影响药物在血液中的浓度,低药物浓度会加大不良治疗结果的风险[27],而老年糖尿病患者极易发生蛋白质代谢紊乱、血浆中白蛋白减少,从而引起低蛋白血症,损伤机体的修复和免疫功能,严重影响老年肺结核合并糖尿病患者的治疗与预后,进一步加大了耐药风险[28]。最后,CD4+T淋巴细胞可直接影响机体清除细菌的能力[29],当其绝对计数<414个/μl时,机体免疫功能明显下降,清除细菌感染的能力下降, 而老年人体内T淋巴细胞的增殖和活性随着身体机能的退化而降低,杀灭结核分枝杆菌的能力下降,常呈慢性感染表现,极易使患者体内的耐药突变菌发展为优势菌,加大了老年肺结核合并糖尿病患者发生耐药的风险[30-31]。因此,应加强对此类老年患者的耐药筛查和治疗方案的科学制定。

综上所述,老年肺结核合并糖尿病患者的耐药情况有其特殊性,表现为耐药率高、耐多药率高、耐药种类多且复杂。建议在治疗方案制定前,应对有低蛋白血症、复治、CD4+T淋巴细胞绝对计数<414个/μl的老年患者进行结核病和糖尿病的双向筛查及耐药筛查,并加强患者定期随访和管理,以降低耐药结核病的发生。但本研究由于部分老年人不方便测量身高和体质量等数据,未能进行体质量指数的统计分析;而且,本研究为单中心回顾性研究,可能存在结果偏倚,仍需多中心、大样本量的研究进行验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献倪楠:收集数据、论文撰写;陈晴、唐先珍、邹莉萍和梁丽:对文章进行批判性修订;吴桂辉和毛俐:对文章提供指导性意见和批判性修订