结核病综合治疗研究进展

梁晨 唐神结 林明贵

结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性传染性疾病,是一种古老且顽固的疾病。在链霉素发现之前,人们得不到有效的治疗,仅采用补充营养和疗养等方式治疗结核病。1882年,罗伯特·科赫发现导致结核病的病原体“结核分枝杆菌”,人们由此逐步加深对结核病的了解。1921年,卡介苗的研制成功使结核病有了科学、有效的预防手段。1944年,链霉素的发现标志着结核病化疗时代的到来。尽管疫苗接种和化学治疗(简称“化疗”)使结核病得到相应的控制,但结核病尚未被征服。随着人口的不断流动、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、特殊疾病免疫抑制药物应用,以及耐药结核病的不断出现等原因,特别是自2019年底出现的新型冠状病毒感染及流行,使结核病疫情控制至少倒退5～8年[1-2],彻底治愈结核病仍然挑战重重,因此需要更多治疗手段控制疾病的进展。在抗结核化疗的基础上,辅以外科手术治疗、介入治疗、免疫治疗、营养治疗、中医药治疗、心理治疗及康复治疗等综合治疗手段,有利于提高患者治愈率、降低不良反应等,笔者对近年来结核病综合治疗研究进展做一综述。

一、结核病的化学治疗

结核病仍然是全球导致死亡的主要传染病之一,每年有100多万人死于结核病[1]。结核病的治疗仍然以化疗为主,遵循“早期、联合、适量、规律、全程”的原则。据统计,约85%的药物敏感结核病患者可以通过6个月的标准治疗方案成功治愈,而耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)/利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)患者的治愈成功率仅为54%[1]。

结核病的治疗仍然以化疗为核心。结核病的一线治疗药物包括异烟肼(isoniziad,INH/H)、利福平(rifampicin,RFP/R)、乙胺丁醇(ethambutol, EB/E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA/Z)[3]。4种一线药物通过不同的作用机制靶向影响结核分枝杆菌的生存[4]。对于初治药物敏感结核病,2个月H-R-Z-E强化期可杀死繁殖期菌群,防止或减少继发耐药菌产生。4个月H-R的巩固期杀死残留病灶内少数代谢低下或半静止状态的结核分枝杆菌,防止复发[4-5]。2021年,Dorman等[6]首次报道含有异烟肼、利福喷丁(rifapentine, Rft)、吡嗪酰胺和莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)的4个月短程方案治疗敏感肺结核的成功率达84.5%。此方案也被WHO推荐用于敏感肺结核患者的治疗[7]。

已经上市的抗结核新药包括恶唑烷酮类抗生素Lzd、硝基咪唑类新药Dlm和普托马尼(pretomanid,Pa)、二芳基喹啉类Bdq。对于治疗无法组成有效治疗方案的MDR-TB、前广泛耐药 (pre-extensively drug-resistant tuberculosis,pre-XDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB),Bqd-Pa-Lzd全口服 6个月短程方案具有满意的临床疗效,而且治疗费用大幅度减少[13-15]。但Lzd不良反应发生率较高[16]。另外,我国自主研发的新药吡法齐明(pyrifazimine,TBI-166)、舒达吡啶(sudapyridine,WX-081)也在进行临床试验研究[17-19],Dlm类同剂JBD0131的Ⅰ期临床试验也已在中国完成(CTR20202308)[20]。新药的研发对结核病的治愈至关重要。

及早发现并确诊肺结核患者,及时进行合理的抗结核化疗,彻底治愈患者,是阻断结核分枝杆菌传播、消除传染的关键举措,所有结核病患者都需要更短、耐受性更好、更成功的治疗,而综合治疗的核心仍是抗结核药物的联合治疗,其中新药的研发是关键,不同药物的组合和不同疗程的研究都是基于新药的研发进行的。在没有新的、更有效的疫苗问世前,彻底治愈肺结核患者就是最好的预防,因此化学治疗对于结核病患者的治愈至关重要。

二、结核病其他综合治疗方法

(一)结核病的外科手术治疗

外科手术是治疗部分耐多药肺结核或肺结核并发症的有效手段,一般不被推荐用于药物敏感结核病的治疗,其主要是针对内科复治不愈、空洞不闭、痰菌不能转阴、病变呈不可逆性者,当治疗中出现自发性气胸和脓气胸、脓胸伴或不伴支气管胸膜瘘、肺曲霉病、毁损肺、气管和大支气管结核性狭窄和慢性支气管扩张时择期进行手术切除,对消灭传染源、减少后遗症具有积极意义[21]。

MDR/RR-TB患者化学治疗的治疗成功率仅54%。而外科的及时干预可将其治愈率提高至85%以上,远高于单纯化学药物治疗的成功率[22-26]。而外科手术治疗的先决条件是病变通过化疗已稳定,不处于活动进展播散期。随着肺结核化疗的成功,外科对于肺结核治疗的干预逐渐减弱。但是,对于肺结核残留病变和并发症(如合并肺曲霉病、咯血等),外科干预仍是重要手段。世界卫生组织已经明确推荐外科手术用于有适应证的耐药结核病[27],是治疗MDR/RR-PTB的重要手段[28,21],手术方式以肺叶切除术为主,在肺部病变广泛而存在肺切除禁忌证的情况下,可选择胸廓成形术[21, 29]。但耐药结核病患者外科手术后可引起多种并发症,主要包括呼吸衰竭、支气管胸膜瘘、伤口感染、脓胸、出血和结核病灶播散等,其发生率平均在20%左右[30-32],临床医生需要慎重选择手术患者,做好全面评估,考虑到可能的不良后果。接受外科手术的MDR/RR-PTB患者长期生存率和复发率仍不明确,未来仍需要更多的临床研究证据明确外科手术治疗的最佳适应证及手术时机。

(二)结核病的介入治疗

近年来,呼吸内镜诊疗技术在呼吸系统疾病中发挥着越来越重要的作用,临床气管支气管结核可能存在于多达40%的肺结核(PTB)患者中[33-36]。在患病的前4～6个月,与气管支气管结核相关的气道狭窄发生率可能高达68%[37]。然而,由于缺乏特定症状,一些早期可逆性气道狭窄可能会逐渐发展,最终导致永久性瘢痕性狭窄。化疗对瘢痕狭窄型、管壁软化型气管支气管结核的疗效甚微,相比于创伤大并发症多的外科手术,支气管介入治疗为临床提供了更加精准的选择,成为气管支气管结核的有效辅助治疗手段,因此,临床高度怀疑气管支气管结核存在时,应进行支气管镜检查[38]。

支气管镜下支架置入术、球囊扩张术、机械清除术、热效应疗法、冷冻疗法、局部给药等技术在治疗气管支气管结核中已取得良好的疗效[39]。在药物治疗基础上联合电子支气管镜下冷冻治疗患者3个月后治疗总有效率(96.7%)、深部痰涂片抗酸染色转阴率(90.0%)均高于单纯化疗组(76.7%和66.7%),对因为气管支气管结核导致腔内阻塞患者联合电子支气管镜下冷冻治疗后,患者呼吸短促、咳嗽、咳痰、喘鸣持续时间与单纯化疗组相比均有所缩短,明显提高了患者生活质量[40-42]。结核后支气管狭窄(PTBS)是气管支气管结核最常见的并发症之一。硅胶支架是维持气道通畅的主要治疗方法。然而,在严重瘢痕性PTBS患者中,硅胶支架的放置仍然是一个巨大的挑战,Zhou等[43]使用覆膜自膨胀金属支架(SEMSs)作为硅树脂支架植入术的过渡治疗严重PTBS,可以提高硅胶支架的置入成功率。而支架置入需至少13个月,在6个月内支架介入治疗不超过1次可取得良好效果[44-45]。

气管支气管结核治疗的主要目的是治愈结核病患者、减少结核病传播、防止耐药性发生、预防结核病复发[45],同时治愈、预防气管支气管结核合并的气道狭窄、闭塞、软化及引起的肺不张等,纠正肺通气功能不良[36, 46],支气管镜介入治疗已成为临床治疗气管支气管结核的有效辅助手段。

其他如晋代京相璠《春秋土地名》、王隐《晋书地道记》、袁山松《郡国志》、乐资《九州要记》、张勃《吴地志》、郭璞《尔雅注》，亦有不少地名渊源的解释，但著作大多缺佚，仅从他书转引中尚可窥之，例如南北朝的许多地理著作：北魏阚骃《十三州志》、宋盛弘之《荆州记》、庾仲雍《湘中记》、刘道真《钱唐记》、陈顾野王《舆地志》等。

(三)结核病的免疫治疗

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病,结核分枝杆菌的免疫识别、免疫反应和免疫调节决定了结核分枝杆菌感染后疾病的发生、发展和结果。感染结核分枝杆菌后,仅有5%～10%的人会发展为活动性结核[1],尽管存在有效的抗生素,但治疗方案仍然需要长期使用多种药物组合,容易导致药物毒性、患者依从性低和耐药性的发生,因此抗结核的治疗仍面临巨大的挑战。宿主对结核病的保护性反应是基于先天免疫细胞反应以及活化的巨噬细胞和特异性T细胞之间的相互作用[47-48],因此增强保护性免疫或调节对结核病的适应性免疫反应可能会成为晚期疾病有价值的辅助治疗方法。结核病的免疫治疗主要包括免疫活性物质、结核病治疗疫苗、化学制剂和细胞治疗[49]。

1.免疫活性物质:免疫活性物质主要由免疫细胞或其他细胞产生以发挥免疫作用的物质,临床中常使用的免疫活性物质是细胞因子,包括重组人白细胞介素-2(rhuIL-2)、重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhuGM-CSF)和重组人干扰素(rhuIFN-g)等。

IL-2和GM-CSF是具有免疫激活和调节作用的细胞因子,增强细胞介导的抗结核免疫反应[50],注射IL-2是对结核病的天然辅助治疗[51-52],在耐多药结核病小鼠模型中使用IL-2和GM-CSF进行免疫治疗可以提高小鼠的存活率,降低肺、脾和肺病变中的细菌载量,与传统疗法相比,GM-CSF的治疗可显著降低肺部结核分枝杆菌的载菌量[53-55]。但rhuIL-2联合化疗治疗难治性PTB或MDR-TB的临床结果仍不一致[51, 56-58]。国内专家推荐重组人 IL-2应用于免疫功能下降的敏感肺结核和耐药结核病患者。但对IL-2成分过敏、高热、严重心脏病、低血压者、严重脏器功能不全者等禁用[59]。IFN-γ在抗结核免疫中同样发挥着重要作用,可刺激巨噬细胞、活化NK细胞和增强CD8+T细胞反应。此外,IFN-γ可促进IL-2、TNF等抗结核作用的细胞因子分泌来协同发挥杀灭结核分枝杆菌的作用,从而产生保护性免疫反应[60-61]。临床上早前就有IFN-γ气溶胶治疗MDR-TB[62],IFN-γ吸入或肌肉注射可降低MDR-TB患者炎性细胞因子水平,提高痰菌清除率、加速空洞缩小和改善全身症状[63-65]。国内专家建议IFN-γ或IFN-α应用于无IFN-γ分泌或反应缺陷的结核病、复治和重症结核病患者,特别是伴空洞的耐药结核病患者[59]。但细胞因子免疫疗法半衰期短、成本高,临床应用还不是很广泛,未来仍需更多的临床研究。

2.治疗性疫苗:治疗性疫苗可以通过调节或选择性诱导结核分枝杆菌感染者免疫系统的潜力,恢复免疫平衡,抑制免疫损伤,提高免疫力,抑制或杀死结核分枝杆菌。治疗性疫苗主要包括灭活结核分枝杆菌菌苗、结核病亚单位疫苗、DNA疫苗等[49]。

国内共识推荐母牛分枝杆菌菌苗用于初、复治和耐药结核病患者抗结核治疗的辅助性治疗,建议草分枝杆菌疫苗应用于免疫功能低下的肺结核和肺外结核患者,以改善痰菌阴转率,促进病灶吸收[59]。研究显示,母牛分枝杆菌菌苗是种可用于辅助治疗活动性结核病的免疫调节剂。母牛分枝杆菌菌苗可以促进对结核分枝杆菌的杀灭[66],能够有效提高痰菌阴转率,促进病灶吸收和空洞闭合[67-69]。灭活的草分枝杆菌疫苗可促进特异性抗体形成[59, 70-71],尤其对渗出性结核性胸膜炎疗效尤佳,可作为抗结核治疗的辅助治疗。但目前对此研究的仍然有限,还需多中心大样本的临床试验进一步验证其疗效。

由结核分枝杆菌的部分细胞成分制备的结核病亚单位疫苗可用于结核病患者的辅助治疗和结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)的预防性治疗,其不仅能有效诱导体液免疫和Th1型细胞免疫反应,还能引发特异性细胞毒性T淋巴细胞反应[72-73]。最近的研究表明,GLA与QS-21(GLA-LSQ)的脂质体配方结合ID93[74]、N端甲酰化形式的ESAT-6(f-ESAT-6)亚单位疫苗可诱导感染小鼠靶器官的细菌负荷适度减少,与传统抗结核联合使用显示了更强的免疫治疗效果[75]。AEC/BC02可诱导抗原特异性分泌IFN-γ或IL-2的细胞免疫应答,AEC/BC02免疫治疗有望缩短未来结核病的治疗时间[76]。另外,通过编码结核分枝杆菌保护性抗原基因和真核表达载体构建的结核DNA疫苗已成为开发有效结核病疫苗的一种有潜力的策略。Karanika等[77]基于融合relMTB基因与编码未成熟树突状细胞靶向趋化因子MIP-3α/CCL20的基因开发出新的DNA疫苗,在慢性结核病小鼠模型中,肌肉内注入MIP-3α/relMTB融合疫苗可诱导明显的结核免疫保护作用。鼻内注入DNA MIP-3α/relMTB融合疫苗的联合方法显示出较高的分枝杆菌杀灭活性及强烈的全身和局部Th1和Th17反应。与标准治疗相结合,结核DNA疫苗的治疗可缩短治愈结核病的治疗时间[39]。但未来仍需更多临床试验的数据来验证其有效性。

3.化学制剂:近年来,越来越多的化学制剂被发现可以增强宿主对结核分枝杆菌的免疫调节,降低耐药性和临床并发症的风险。因此,增强宿主抗菌活性并加速炎症消退的化学制剂可以被视为发挥免疫治疗活性以提高结核病临床治疗效果的辅助疗法。目前,国内推荐具有宿主导向的治疗药品(沙利度胺、二甲双胍、维生素D)及具有免疫调节作用的药物(左旋咪唑、糖皮质激素、阿司匹林)用于结核病的治疗[59, 78],使用时需注意各种药物的适应证、禁忌证及不良反应的发生。

4.细胞治疗:细胞治疗是指通过在体外激活和扩增自体或异基因免疫效应细胞杀死结核分枝杆菌或吞噬结核分枝杆菌的巨噬细胞,然后将其输注给患者,以纠正免疫失衡并改善免疫功能的免疫治疗方法[79]。动物实验和临床试验均表明,细胞治疗为MDR-TB、广泛耐药结核病的个体化和综合治疗提供了一种有前景的新免疫疗法。细胞治疗中使用的间充质干细胞、γδ T细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、NKT细胞等均能在很大程度上改善患者免疫功能,增强对结核分枝杆菌的杀灭[80-83]。

在动物实验或临床试验中,免疫治疗虽然显示出令人满意的结果,但结核病整体治疗效果没有显著改善,可能由于结核病的免疫调节机制尚未完全阐明,仅有少数免疫疗法制剂可以用于临床治疗,许多新的免疫疗法仍处于临床前研究阶段。对免疫制剂的选择、剂量、应用时机、疗程、宿主的免疫状态及对免疫力的影响仍缺乏深入的研究。未来仍需更多支持性数据,使其成为治疗MDR-TB的新突破。

(四)结核病的营养治疗

全世界有近 8 亿人长期营养不良,其中 98% 生活在结核病流行的低收入和中等收入国家,营养不良会损伤控制结核分枝杆菌感染所需的先天性和适应性免疫反应[84]。据报道,营养不良是导致结核病负担的主要原因,营养不良的存在可能会使结核病相关治疗结果不理想,包括治疗失败、失访和死亡,并导致对结核分枝杆菌的耐药性增加[85]。而结核病患者营养不良的患病率为70%,在这一人群中,营养不良与死于结核病的风险高出2倍[86]。结核病治疗开始时严重营养不良和治疗期间 BMI 未增加分别使患者病亡率升高4倍和5倍[87-88],因此,解决营养不良问题将成为WHO终结结核病策略的重要组成部分[89]。

营养护理一直是结核病治疗的重要组成部分,在有效抗生素发现之前,结核病治疗包括休息、喝牛奶、锻炼和晒太阳等[90]。19世纪末,在第一家结核病患者疗养院中,结核病治疗就是以摄入“肉和大量蔬菜”的营养方案为主[90-91]。在结核病患者中,广泛和定期的营养筛查、评估和咨询、为接受活动性结核病治疗的人提供的营养补充剂可提高结核病管理策略的有效性,并改善患者的生活质量和生存率[92-93]。2013年,世界卫生组织发布了第一份专门针对结核病患者的营养护理和支持指南,指南中强调所有活动性结核病患者都有权获得个性化的营养评估和管理[94]。在诊断出营养不良后,正确及时解决营养不良问题的重要性对于降低发病率和病亡率至关重要[95-96]。中华医学会在2020年也发布了《结核病营养治疗指南》[97](简称“《指南》”),《指南》中明确了科学、规范且易于实施的营养治疗方案,在考虑疾病状态、机体代谢情况、患者营养状态等后,需给予合适的营养治疗方式,遵循个体化原则,贯穿整个治疗,保证结核病患者膳食能量、蛋白质、维生素及矿物质的摄入,使患者受益[97]。

(五)结核病的中医药治疗

中国古籍中,肺结核大多归因于“虚损”“虚劳”一类病症,中医学认为此病一则外因感染,二则内伤。外因感染为“瘵虫”伤人,内伤为素体虚弱、气血不足,阴精耗损导致此病。由于痨虫多伤阴,引起阴虚生内热者,占十之八九,而阳虚者仅占十之一二。因其病位于肺,故其内热以肺热为主。所以,阴虚肺热为此病的基本病机。补虚培元和治痨杀虫为肺痨治疗的基本原则,故治疗遵循《医学正传·劳极》提出“一则杀其虫,以绝其根本,一则补其虚,以复其真元”的两大治则[98],中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》[99],肺结核主要分为四种类型:肺阴亏损型、阴虚火旺型、气阴两伤型和阴阳两虚型[98],治则治法以滋阴润肺、清热凉血、化痰行气、活血化瘀为主,常用药物包括补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药和利水渗湿药,性味以寒、温、苦、甘、辛为主,药物归经以肝、肺、胃、脾、肾经为主[100]。近年研究也表明,正规标准化治疗方案的基础上,自拟功效“养阴清肺”为主的“抗痨合剂”、养阴祛瘀方、十全大补汤联合营养支持治疗、百合固金汤等抗痨合剂均可显著改善结核病患者的中医临床证候,提高患者免疫功能,降低炎症反应,且不良反应少,提高治愈率[82-86,101]。另外,花椒瓜蒌汤(角木瓜蒌汤)对难治性胸腔积液患者治疗效果佳,可以在预防复杂、未确诊的胸腔积液的进展方面发挥关键作用,特别是在病情较差的情况下对常规治疗和胸腔穿刺术的反应[102]。中医药的参与是未来结核病患者,特别是老年肺结核治疗的必然趋势[103-106]。在抗结核药物上辅以中药不仅能有效降低化疗药物毒性、缓解机体炎症反应,还能提高机体免疫应答,大量的网络药理学及分子对接技术证实了中药多靶点、多途径的作用,寻找中药的有效活性成分精准靶向治疗疾病将成为未来中医药治疗结核病的必然趋势[107]。

(六)结核病的心理治疗

心理问题在疾病发展中发挥着重要的作用,心理状态的失衡增加患冠心病、糖尿病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、癌症和哮喘等多种身体疾病的风险[108]。抑郁症患者在10年内患结核病的风险比精神心理健康人高出2.63倍[109],许多抑郁症患者具有一种或多种风险因素,如无家可归、酗酒、聚集性住房、接触活跃患者[110-111],因此结核病在这一人群中更为常见。

结核病患者并发抑郁症的风险也高[112-115],抑郁症与结核病较高的发病率、病亡率、耐药性、结核病复发风险和社区结核病传播独立相关[113, 116-119]。这种抑郁症-肺结核综合征的潜在生物心理社会机制包括炎症级联反应、下丘脑-垂体-肾上腺轴 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)失调等生物学因素,以及感知耻辱和治疗依从性差等心理社会因素。另外,由于对诊断和治疗结果的恐惧以及社交孤立的风险,结核病的耻辱会增加患抑郁症的风险。结核病和抑郁症的诊断耻辱也阻碍了在疾病早期寻求医疗帮助,导致慢性病和不良结果[120]。抑郁症患者通常具有不良自我保护行为、不良的饮食摄入、认知障碍、注意力不集中、动力不足,以及对医疗卫生系统使用率和信任度不足,这些往往导致他们无法坚持完成复杂的抗结核治疗方案,从而导致治疗效果不佳[121]。抗结核药物(如环丝氨酸)也可导致抑郁症的不良反应[115],抗结核药物利福平通过细胞色素P450介导的途径降低抗抑郁药(如舍曲林和去锥虫胺)的药物水平[122],临床需对可能的药物相互作用提高警觉。

精神障碍通常被视为结核病患者的共病,但卫生工作者和治疗医生不容易早期识别,心理因素和患者对疾病的认知是坚持结核病等慢性病所需长期治疗的重要因素。因此,识别心理问题和治疗共存的精神障碍可以显著提高结核病患者的治疗依从性,结核病患者精神心理的早期评估和干预可以帮助减轻疾病负担并改善预后。WHO的全球终结结核病战略侧重于与社会保护和创新研究相关的以患者为中心的综合护理和预防。提高结核病患者抑郁症的诊断率及其适当的管理有助于减轻疾病负担和全球结核病负担。与此同时,了解结核病不仅是一种慢性感染,而且是一种生物-心理-社会疾病,伴有合并抑郁症和随之而来的贫困、失业和污名等社会状况,是应对全球结核病、MDR-TB和广泛耐药结核病流行的关键[120, 123-124],医生需要早期综合评估患者的躯体、社会及精神心理状态,只有做到心身同治,才能实现合作共赢。

(七)结核病的康复治疗

康复治疗是具有独立的理论基础、功能评定方法、治疗技能和规范的医学应用学科,旨在加速人体伤病后的恢复进程,预防和/或减轻其后遗功能障碍程度。结核病导致的慢性后遗症十分常见,包括结核病后支气管扩张、曲霉菌病和非结核性的感染,这些都会进一步影响肺功能。国内外研究表明,结核病患者在完成治疗后存在的阻塞性、限制性和混合性肺损伤障碍使患者生活质量受损[125-126]。无论是吸烟者还是非吸烟者,结核病治疗是慢性阻塞性肺疾病的独立风险因素[127-130]。肺部康复对既往有抗结核治疗史的患者有效。肺功能受损的患者经康复训练后,心肺康复6分钟步行测试(6MWT)、Borg呼吸困难和疲劳评分、第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、平均动脉血氧分压(PaO2)和动脉血氧饱和度(SaO2)显著改善。未来对治疗后后遗症的评估除了以上心肺功能指标,还应包括患者特征、结核病治疗史的详细信息,以及放射学评估、生活质量评估[131]。

目前,虽然没有关于结核病后遗症研究和康复的具体适应证和程序的指导[127],但最近在ATS/ERS/美国传染病学会(IDSA)/美国疾病预防和控制中心(CDC)耐多药结核病指南中建议对有抗结核治疗史的患者进行康复治疗[132]。现有的数据表明,肺康复对有肺结核病史和肺功能受损的患者是有益的,随着越来越多的国家有可能为结核病后遗症患者的康复提供财政支持,有必要进行精心设计的前瞻性研究,以确定需要进一步评估的个人,确立可以实施哪些康复模式来确保功能恢复[96, 130]。

(八)结核病其他特殊治疗

肺结核仍然是结核分枝杆菌最常见的形式,通过呼吸道途径将抗结核药物直接输送到肺部是理想的治疗方式。吸入治疗可以直接将药物输送到患病器官,靶向感染的肺泡巨噬细胞,降低全身毒性风险,提高患者依从性。近年来研制的脂质体、聚合物微粒和纳米颗粒均作为可吸入抗结核药物载体的各种药物递送系统,实现同时给多种抗结核药物[133-134]。吸入治疗特别适合支气管结核患者[135]。在常规抗结核治疗基础上联合使用药物雾化吸入治疗在肺结核合并支气管结核治疗中效果良好,可增加结核分枝杆菌阴转率,促进肺不张恢复,提高治疗效果[136-137]。与口服治疗相比,呼吸给药具有使用药物剂量少、给药频率低的优点,但仍需考虑吸入制剂在肺部沉积的可能性。仍需开发具有良好生物利用度的运载工具来克服这一问题。另外,雾化治疗需要严格控制感染预防措施,以防止与设备相关的交叉感染和(或)对卫生人员的风险。

肺外结核病(EPTB)占所有结核病患者的15%～20%,肺外结核几乎可以发生在身体的任何地方,最常见的是淋巴结、胸膜、骨骼和关节、中枢神经系统及脊椎[138-139]。全身的抗结核治疗对肺外结核有时不能达到良好的治疗效果,因此通常需要辅以局部治疗提高患处的药物浓度以促进愈合。淋巴结结核是临床上最常见的肺外结核之一,其中又以头颈部淋巴结核最为常见(10%)[140]。颈部淋巴结核患者病灶局部组织坏死,血液循环受阻,通过局部给药的方式能确保局部药物浓度,从而杀死结核分枝杆菌,促进愈合,对此类患者采取全身抗结核治疗辅以局部结节内注射给药或利福平粉针剂治疗能有效改善治疗效果,其疗效确切、不良发生低,使用方便,能够减轻患者痛苦[141-142]。另外,CT引导下局部化疗对轻度脊柱结核的临床疗效优于传统保守治疗,有利于椎旁脓肿的引流和镇痛,具有简便、安全、高效、微创的优势[143-144]。结核性脑膜炎是一种严重的肺外结核病变,其中结核分枝杆菌扩散到中枢神经系统。据报道,其病亡率最高可达42.1%[145],许多患者有难治性亚临床病程。对于难治性的结核性脑膜炎患者,在基础抗结核药物的基础上联合鞘内注射异烟肼、地塞米松注射治疗可以提高临床疗效,促进脑脊液指标尽快恢复,且不额外损伤肝功能[146-148]。异烟肼、地塞米松鞘内注射联合多药化学治疗对于脑室内结核瘤同样疗效良好[149],患者严重脑膜刺激的症状随着治疗明显改善,头部磁共振成像和脑脊液检查结果逐步恢复[150]。局部给药及鞘内注射等特殊的治疗方式尚未标准化,此类治疗方案的研究也十分有限,其适应证、具体剂量和给药方法尚未明确,因此在治疗上要综合评估、慎重选择。

三、未来展望

结核病依然是严重威胁人类健康的重大公共卫生问题,实现2035年终止结核病流行的目标仍然任重道远。未来在诊断上需要优化诊断技术和路径,开发快速精准的病原学检测技术。治疗上需要更短、更有效、耐受性更好、更精准的方案,除了加快新药物研发,也需要现有批准药物和临床候选药物的新组合方案。继续深入治疗性疫苗、免疫制剂等新的干预手段的研究,明确不同治疗方式的适应证与合适时机。医生要综合评估患者的情况,选择个性化的综合治疗方案,使患者治疗效果最优化。目前“终结结核病流行”正在路上,所有医务工作者在努力革新,逐步实现从量变到质变,相信不远的将来,遏制结核病流行也必定取得胜利。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献梁晨:资料收集、分析与撰写;唐神结和林明贵:对文章的知识性内容进行批评性审阅和指导