308例耐多药肺结核患者的治疗转归及影响因素分析

薛剑航 曹红 李露 刘洵锐 马桂林 郑蓉蓉 柯然

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性、缓发性传染病,严重损害公众尤其是低收入人群的身体健康和生命安全,是全球重要的公共卫生和社会问题[1]。然而,耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是结核病预防和治疗工作中的一大阻碍。据世界卫生组织2020年的一项调查显示,全球有500万例利福平耐药结核病患者,其中78%的利福平耐药患者是MDR-TB[2]。同年,我国新增耐药结核病患者1.63万例,其中约77%的利福平耐药患者是MDR-TB[3]。伴随着1/4的死亡归因于抗菌药物耐药性,MDR-TB正成为世界上最致命的疾病之一[4]。由于对抗结核药物的耐药性,MDR-TB患者通常需要面临更难获得的医疗资源、更高的治疗难度,以及更差的治疗结果[5]。同时,因为必须使用二线抗结核药物,其治疗的不良反应往往较多、较大,患者耐受性较差。若MDR-TB患者在治疗期间并未获得针对性的管理和个性化的治疗方案,其病情和对抗结核药物的耐药性将会往不利的方向发展[6]。持续对患者进行监测和有针对性地设计治疗方案可以有效降低MDR-TB患者治疗后发生不良结局的可能。本研究通过对福建省厦门市308例耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)患者的治疗转归资料进行分析,筛选和评估影响MDR-PTB患者治疗结局的危险因素,有助于早期识别预后较差的MDR-PTB患者,尽早采取针对性治疗方案,提高其治愈率和生活质量,降低发生不良结局的风险。

资料和方法

一、研究对象

通过“中国疾病预防控制信息系统”的子系统“结核病信息管理系统”收集2010年1月1日至2019年12月31日于厦门市登记的363例MDR-PTB患者的资料。排除丢失及失访等信息不全的55例MDR-TB患者,共纳入308例患者进入后续分析。

二、数据来源

数据来源于“中国疾病预防控制信息系统”的子系统“结核病信息管理系统”。厦门市各结核病治疗定点医院负责对结核病患者进行耐药筛查,如发现符合诊断标准的MDR-PTB患者,即纳入MDR-TB治疗。医院通过问卷调查收集信息后,将患者有关病案信息录入“中国疾病预防控制信息系统”的子系统“结核病信息管理系统”。

三、人口学特征

308例MDR-PTB患者中,男性222例,占72.08%,女性86例,占27.92%;年龄范围为17～81岁,中位年龄(四分位数)为40 (28,50)岁。

四、管理方式

厦门市疾病预防控制中心负责结核病耐药性监测相关各项任务,包括对资料进行验收、分析和总结,分离培养阳性菌株的鉴定和药敏试验等。各定点医院负责结核病患者的诊断和治疗、纳入和问卷调查、痰涂片筛查及结核分枝杆菌核酸检测、收集保存样本等。

五、研究方法

1.相关定义[7]:(1)MDR-TB:指对利福平和异烟肼同时耐药在内的至少两种以上一线抗结核药物耐药的结核病患者。(2)治愈:完成规定的疗程,并且无证据显示治疗失败,而且强化期后最少连续3次痰培养阴性,每次至少间隔30 d。(3)完成治疗:完成规定的疗程,并且无证据显示治疗失败,但强化期后没有达到连续3次痰培养阴性,每次至少间隔30 d。成功治疗:包括治愈和完成治疗。(4)治疗失败:出现下列任一原因,治疗终止或治疗方案需要更换至少2种抗结核药物:①强化期结束时未出现痰菌阴转;②痰菌阴转后继续期阳转;③对氟喹诺酮类药物或二线抗结核药物注射剂耐药;④药物不良反应。(5)死亡:在治疗之前或在治疗过程中由于任何原因死亡。(6)其他:纳入广泛耐药结核病治疗、拒治等。(7)初治:从未应用过抗结核药物治疗或应用抗结核药物治疗不足1个月。(8)复发:过去有明确的结核病史,完成规定的治疗疗程后医生判定为治愈或完成治疗,现在被重新诊断为病原学阳性肺结核的患者。

2.统计学处理:采用Excel 2020软件建立数据库;采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析;采用MedCalc软件绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线。正态分布的计量资料以“均数±标准差”描述,偏态分布的计量资料以“中位数(四分位数)”描述;耐多药结核病患者转归的相关因素,先通过χ2检验进行单因素分析,后将差异有统计学意义的因素(P<0.05)纳入多因素logistic回归分析。最后采用ROC曲线评估不同因素对MDR-PTB治疗后不良转归的预测能力,并通过logistics回归得出联合预测因子,评估多因素联合建模对MDR-PTB治疗后不良转归的预测能力。

结 果

一、治疗转归情况

MDR-PTB患者以家务及待业人员居多,占51.30%,且复治比例高,占81.49%。308例MDR-TB患者中,成功治疗226例,成功治疗率为73.38%;发生不良结局82例(26.62%),其中治疗失败52例,失败率为16.88%,死亡17例,死亡率为5.52%,其他原因13例,占4.22%。

二、影响MDR-PTB患者不良结局发生的单因素分析

共纳入308例MDR-PTB患者的社会人口学特征、疾病相关情况等8个变量。单因素分析结果显示,与MDR-PTB不良结局有关的变量包括性别(χ2=13.249,P<0.001)、年龄(χ2=6.380,P=0.012)、职业分类(χ2=20.656,P<0.001)、登记分类(χ2=15.968,P<0.001)、治疗模式(χ2=4.292,P=0.038)、3个月末痰培养阴性(χ2=156.670,P<0.001)(表1)。

表1 308例MDR-PTB患者治疗转归影响因素的单因素分析 [例(构成比,%)]

三、影响MDR-PTB患者不良转归发生的多因素分析

以MDR-PTB患者是否发生不良转归作为因变量(发生不良转归=1,未发生不良转归=0),将单因素分析筛选出有统计学意义的因素作为自变量,同时将其赋值(表2)。

表2 MDR-PTB患者发生不良转归影响因素的多因素赋值

多因素logistic回归分析结果显示,男性、年龄≥50岁、复治患者、3个月末痰培养阳性是MDR-PTB患者发生不良转归的危险因素,家务及待业是MDR-PTB患者发生不良转归的保护因素(表3)。

表3 MDR-PTB患者发生不良转归影响因素的多因素logistic回归分析结果

四、整体模型对MDR-PTB患者治疗转归结局的预测效果

建立基于不同影响因素预测MDR-PTB患者治疗转归结局的ROC曲线模型,并由各因素联合的logistic回归得出联合预测因子,建立整体模型(表4,图1)。联合预测因子模型拥有较强的对MDR-PTB患者治疗后不良转归的预测能力。通过ROC曲线之间的比较,联合预测因子模型的曲线下面积(AUC)明显高于每个影响因素的独立ROC曲线模型(P<0.05)。

图1 预测MDR-PTB患者发生不良转归的ROC曲线

表4 预测MDR-PTB患者发生不良结局的ROC曲线分析

讨 论

尽管我国已在结核病预防控制工作中取得了长足的进步,但是耐药结核病尤其是MDR-TB的控制工作仍是结核病领域的难题之一。MDR-TB的治疗是耐药结核病控制工作的关键一步,面对耐药结核病严峻的疫情形势和众多的耐药结核病患者,提升快速判断高危群体的能力,及时实施针对性治疗方案成为解决上述问题的关键症结之一。

本研究结果显示男性与年龄≥50岁是MDR-PTB患者发生不良转归的危险因素。MDR-TB患者治疗后不良转归的发生往往与性别因素有关[8-12]。国外一项评价耐药结核病标准化治疗方案效果的前瞻性研究提示,女性与该方案治疗成功的结果相关,相比于男性,女性更加遵守药物治疗方案,态度更加严谨,不容易缺席相应的治疗[8]。而年龄同样是不可忽略的因素,我国MDR-TB的发病率不断提升,尤其是老年MDR-TB患者的发病率[13]。年龄的提升可能会导致抵抗力下降和耐受性减弱,感染耐药肺结核后表现出临床症状不典型、进展快、预后差和病死率高等特点[14-17]。老年患者易合并其他疾病,且病灶范围广泛,由此影响老年患者的治疗转归[18]。这提示针对男性MDR-TB患者应加强用药和治疗管理,督促患者完成相应治疗。针对年龄较大的MDR-TB患者,应充分考虑其自身基础疾病等因素,制定个性化方案,尽量使用不良反应较小的药物。

复治MDR-TB患者的不良转归一直是MDR-TB研究的热点。已有研究表明,复治患者更容易发生MDR-TB,尽管其在初治时可能为非耐药患者。且相比于初治MDR-TB患者,复治MDR-TB患者的病灶范围、肺毁损、空洞数量更为严重[18-20]。同时,复治肺结核患者的治疗依从性和治疗成功率均较低,提示应当加强MDR-TB患者特别是复治患者的治疗管理,根据实际情况增加心理辅导和经济优惠政策等措施,提高依从性,保障可及性,进而减少不良转归的发生[21-22]。

从职业易感性来看,本次研究中MDR-PTB患者以家务及待业人员居多,占51.30%,与北京的一项调查研究结果相似,这可能是因为此群体患者无固定收入和职业,居住和饮食环境不稳定,文化水平较低、预防意识较差、对自身健康管理较少,更易患结核病并进一步发展为MDR-PTB[23-24]。但是与此研究结果相反的是,本研究的单因素和多因素分析的结果显示,其他职业人群相比于家务及待业群体更易发生治疗后的不良转归。这可能是由于外出务工同样增加暴露的危险,同时伴随着较大的工作劳动强度和饮食不规律,导致机体免疫力下降,从而致使复发的发生,影响其他职业群体MDR-PTB 患者的治疗转归[25-26]。

痰培养在检测MDR-TB患者治疗反应中起着重要作用,并且痰培养转化是一种预测MDR-TB患者治疗疗效的临床工具和预测因素[27-29]。痰培养的转化可以在一定程度上反映MDR-TB患者的感染状况和病原学改善情况,早期的转化可以增加治疗成功的可能性,也能作为治疗结果的临时性指标[29-30]。在治疗结束时,痰培养未转阴往往导致失败或死亡等不良结局[31-32]。多项研究表明,痰培养转阴时间为2个月或更长时间与治疗后不良转归有关[33-34],这和本研究结果相似。

本研究利用不同影响因素来预测MDR-TB患者治疗转归结局,并评估模型的敏感度和特异度。通过ROC曲线分析显示,仅有3个月末痰培养阳性对预测MDR-TB患者治疗转归结局表现出较好的预测效果,临界值的敏感度和特异度也较高。这可能是由于痰培养法检出耐药结核分枝杆菌的能力较强。在MDR-PTB患者开始用药后,若仍能于3个月末检出结核分枝杆菌,往往预示着较差的治疗结果。随后利用不同影响因素进行二元logistic分析得到联合预测因子,联合预测因子模型的曲线下面积明显高于每个影响因素的独立ROC曲线模型,同时具有更好的敏感度和特异度,可作为预测MDR-PTB患者治疗转归结局的重要参考指标。

MDR-TB患者的治疗依从性问题同样是值得关注的问题。本研究前期的数据收集工作中,有55例 MDR-TB患者因丢失或失访导致信息缺失,并未纳入本研究。由于MDR-TB治疗周期长,不良反应大,治疗依从性差,部分患者难以坚持治疗。一项研究针对不同治疗时间患者仍然在治的比例进行统计分析,治疗满12个月时仍有72.1%的患者在治,但是在最终结束时,仅有49.5%的患者完成疗程,同时在失访患者中有51.1%自行停药[23]。所以,根据患者的自身特点与条件,调整治疗方案,推荐特定患者使用疗程为9～12个月的短期治疗方案,可以提升MDR-TB患者的依从性。

在以前的一些研究中,报告了不良转归结果与是否为流动人口和既往使用过二线药物相关[26,33]。流动人口相较于本地户籍人口,流动性较大,难以落实管理,治疗不及时,复发和不良转归的风险较大。不规范使用二线药物更易导致耐药的发生,并成为MDR-TB患者不良转归的危险因素。二线抗结核药物(如氟喹诺酮类药物)是治疗MDR-TB的核心药物,一旦出现对二线药物的耐药现象,将在很大程度上影响MDR-TB患者的治疗[35-36]。本研究的数据不能提供足够的证据来证明这些因素在预测治疗转归中的作用,可能是因为自身数据收集的缺失,以及丢失和失访群体中包含的关于不良转归的信息并未纳入分析,这也是本研究的局限性之一。

综上所述,男性、年龄≥50岁、复治患者、3个月末痰培养阳性是MDR-PTB患者发生治疗后不良转归的危险因素,家务及待业是MDR-PTB患者发生不良转归的保护因素。临床医师和公共卫生工作人员能对不同MDR-PTB患者进行早期快速识别,采取个性化措施,提升管理和治疗的合理性,提高MDR-PTB治疗成功率,为MDR-PTB的精准防治提供有力的支持。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献薛剑航:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析及解释数据、起草文章、统计分析;曹红、李露:实施研究、采集数据;刘洵锐:实施研究、采集数据、统计分析;马桂林:分析及解释数据、统计分析、支持性贡献;郑蓉蓉:对文章的知识性内容作批评性审阅、支持性贡献;柯然:酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献