高剂量二联疗法与含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效的Meta分析

作者简介：张燕，大学本科，主治医师，研究方向：消化系统疾病的诊疗。

【摘要】目的 探讨高剂量二联疗法（HDDT）与含铋剂四联疗法（BQT）根除幽门螺杆菌（Hp）的效果，为临床治疗提供参考。方法 筛选2002年11月1日至2022年10月31日于Embase、Pubmed、Cochrane、Library、维普、中国知网、万方等数据库中发表的关于HDDT和BQT治疗Hp的随机对照试验（RCT）研究，根据纳入和排除标准筛选文章并提取研究数据，根据Jadad量表评估文章质量，采用RevMan5.2软件对入选文章进行偏倚风险评估和Meta分析。结果 共纳入8例RCT研究，2 634例Hp感染患者。意向性分析（ITT）中，Meta分析结果显示：HDDT组与BQT组患者Hp根除率比较，差异无统计学意义［RR= 1.00，95%CI（0.95，1.05），Z=0.02，P=0.99］；符合方案分析（PP）中，Meta分析结果显示：HDDT组与BQT组患者Hp根除率比较，差异无统计学意义［RR= 1.00，95%CI（0.97，1.03），Z=0.04，P=0.97］；ITT中，HDDT组患者不良反应率较BQT组低，差异有统计学意义［RR=0.41，95%CI（0.27，0.62），Z=4.27，P<0.0001］；ITT中，HDDT组与BQT组患者依从性比较，差异无统计学意义［RR=1.01，95%CI（1.00，1.03），Z=1.51，P=0.13］。结论 HDDT与BQT 根除Hp效果相当，患者依从性无明显差异，但与BQT相比HDDT安全性较高。

【关键词】高剂量二联疗法；含铋剂四联疗法；幽门螺杆菌；Meta分析

【中图分类号】R573 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.05.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.035

感染幽門螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）后，患者胃部可发生急性炎症反应，出现糜烂、溃疡等症状，严重影响患者生存质量，故需积极进行根除治疗。1989年，瑞典学者Unge等[1] 首次使用质子泵抑制剂+阿莫西林的双联方法清除Hp。随着医疗技术的发展，三联疗法、序贯疗法等也逐渐应用于清除Hp。其中含铋剂四联疗法（bismuth quadruple therapy， BQT） Hp根除效果较好，但仍存在不足（如不良反应较多、会增加患者耐药性等）[2-3]。此外，短期内口服少量的铋剂会引起轻度不良反应（如黑便、头昏、呕吐等）[4]；长期或大剂量服用铋剂还会引起铋性脑病、急性肾衰竭等疾病。质子泵抑制剂（PPI）-阿莫西林二联疗法常用于根除Hp，但治疗效果仍存在争议[5]。但有研究显示，常规剂量及用药频次的PPI-阿莫西林二联疗法Hp根除率无法达到80%，导致清除效果不佳，幽门螺杆菌较长时间后会再次生长[6]。这会导致清除难度加大，不但增加患者经济负担，还不利于医患关系的和谐发展[7]。因此，寻找副作用少、效果更好的治疗方案是非常必要的。有研究结果显示，高剂量二联疗法（high-dose dual therapy， HDDT）提供双倍剂量PPI和≥3 g/d（分3次或以上给予）阿莫西林可提高Hp根除率[8]。基于此，本研究对HDDT与BQT根除Hp的效果进行Meta分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 筛选2002年11月1日至2022年10月31日于Embase、Pubmed、Cochrane Library、维普、中国知网、万方等数据库中发表的关于HDDT和BQT治疗幽门螺杆菌的随机对照试验（RCT）研究。纳入标准：⑴患者年龄≥18岁，国籍中国；⑵患者初次治疗幽门螺旋杆菌；⑶HDDT组患者采用雷贝拉唑/艾司奥美拉唑+阿莫西林治疗14 d，阿莫西林用量≥3.0 g/d或雷贝拉唑用量>20 mg/d、艾司奥美拉唑用量>40 mg/d，BQT组患者采用雷贝拉唑/艾司奥美拉唑+阿莫西林+其他（按照《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[9]建议用药）治疗14 d；⑷治疗后4周及以上，行尿素呼气试验（urea breath test，UBT）、快速尿素酶试验（rapid urease testing，RUT）；⑸有明确的Hp清除成功率、意向性分析（intention-to-treat，ITT）结果、符合方案分析（per-protocol，PP）结果。排除标准：⑴治疗前28 d内服用铋类药物、抗生素、质子泵抑制剂，疗程前14 d内服用H2受体拮抗剂，疗程中服用中医制剂等；⑵存在严重心、肝、肾功能障碍者；⑶妊娠或哺乳期女性；⑷存在消化性溃疡、胃肠道恶性肿瘤、胃肠道出血者。

1.2 筛选方法 两名研究人员通过主题词+自由词的形式检索，英文数据库检索词：Helicobacter pylori、drug effects、high-dose dual therapy；中文数据库检索词：幽门螺杆菌、大剂量二联、阿莫西林、幽门螺旋杆菌。提取入选文章研究数据结果，包括作者、发表日期、样本量、患者使用药物状况（所用品种、用量、疗程）、Hp清除率、不良事件发生率、患者依从率、复查时间等信息。

1.3 观察指标 ⑴选用《Cochrane系统评价员手册》[10]的Jadad量表对文章质量进行评分，1～3分：低质量分析；4～7分：高质量分析。⑵选用Cochrane中国协作网提供的RevMan5.2软件对入选文章进行偏倚风险评估分析和Meta分析。

1.4 统计学分析 采用RevMan software version 5.2软件进行数据分析，采用I2检验，I2>50%，说明异质性偏高；I2≤50%，说明异质性处于接受范围。结合所选研究一致性程度选用随机效应模型进行敏感性分析。总效应量使用Z检验进行分析研究。 P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 文章筛选结果 根据检索策略检索到5 783篇文章，阅读摘要及全文，剔除内容重复、干预方法不正确、影响儿童健康、没有全文、试验设计不合理研究表述有歧义等5 775篇文章，共8篇文章纳入本研究。8项研究患者共

2 634例，其中HDDT组1 316例，BQT组1 318例。纳入文章的研究基本信息，见表1。

2.2 纳入文章的质量评价及偏倚风险评估 Guan等[11]、高采平等[17]2项研究Jadad量表评分≤4分，属于低质量研究；其余研究Jadad量表评分>4分，属于高质量研究。高采平等[17]、黄业鸿等[18] 2项研究偏倚风险较高，其余研究偏倚风险低，见图2、图3。

图2 总体偏倚比例风险图       图3 单个研究偏倚评估图

2.3 纳文文章的Meta分析结果

⑴基于ITT分析Hp根除率  异质性检验：P=0.09（I2=44%<50%）。Meta分析结果：HDDT组与BQT组患者Hp根除率比较，差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.95，1.05），Z=0.02，P=0.99］，基于ITT的Hp根除率绘制森林图，见图4。

图4 基于ITT分析关于Hp根除率的森林图

⑵基于PP分析Hp根除率 异质性检验：P=0.24（I2=23%<50%）。Meta分析结果：HDDT组与BQT组患者根除率比较，差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），Z=0.04，P=0.97］，基于PP的Hp根除率绘制森林图，见图5。

图5 基于PP分析关于Hp根除率的森林图

⑶不良反应发生率的Meta分析 异质性检验：P=0.002（I2=70%>50%）。Meta分析结果：HDDT组与BQT组患者不良反应发生率比较，HDDT组不良反应发生率明显较BQT组低［RR=0.41，95% CI（0.27，0.62），Z=4.27，P<0.0001］，差异有统计学意义，见图6。

⑷患者依从性的Meta分析  高采平等[17]、黄业鸿等[18]的研究无依从性相关数据不纳入依从性比较研究，其余6篇均纳入依从性比较研究。异质性检验：P=0.44（I2=0%<50%），在ITT基础上采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果：HDDT组与BQT组患者依从性比较，差异无统计学意义［RR=1.01，95%CI（1.00，1.03），Z=1.51，P=0.13］，见图7。

图6 不良反应发生率Meta分析森林图

图7 依从性Meta分析森林图

3 讨论

幽门螺杆菌是螺旋状的革兰氏阴性菌，其对生存条件要求相当苛刻，需在氧气含量浓度为5%～8%、33～40.5 ℃、pH值1.3～1.8的环境下存活，在室温下（25℃）最多可存活6 d[19]。感染Hp的胃中可见胃小凹形状粗大、拉长、迂曲、表面发红，集合静脉不规则或消失，胃黏膜水肿、糜烂出血、伴有渗出物[20]。因此，Hp的治疗成为学者们研究的重点，京都会议建议：Hp感染者最佳的治愈窗口期为肠化生和萎缩性胃炎形成之前，因此应在Hp感染者治愈窗口期之前进行治疗，使治疗效果最大化[21]。

对公共卫生政策制定者来说，寻求根除Hp更佳的治疗方法是非常重要的[22]。目前疫苗、靶向治疗等方案尚未能应用于临床，仍需抗生素加质子泵抑制剂根除治疗。Hp对四环素类、呋喃唑酮、阿莫西林耐药率较低，但呋喃唑酮由于安全性无法保证不宜纳入研究[23-24]。

呋喃唑酮属于硝基呋喃类抗生素，Hp感染耐药率低，能加快碳酸氢盐与黏液分泌、合成，起到胃黏膜保护作用[25]。但呋喃唑酮可导致严重不良反应，包括发热、头晕、食欲缺乏、恶心、呕吐、皮疹、溶血性贫血等[26]。国家药品监督管理局将呋喃唑酮适应症调整为“仅用于难以根除的Hp感染”，并同时要求暂停生产含有呋喃唑酮的复方药剂的产品、营销与使用。虽然可适合用于对难治性Hp感染的根除疗法，但仍需注意禁忌证、剂量及使用，并且在使用疗程中也应尽量避免服用含有酪胺的食用（鸡肉、乳酪、鱼、虾、蚕豆、腌制品及熏制肉类）及其他易导致敏感的饮食，并注意不良反应的报告[27]。

由于四环素可获得性差，所以易获得、副作用少的阿莫西林常作为研究对象。PPI不仅对基础胃液分泌有很大的抑制作用，对组胺、五肽胃泌素所致的胃液分泌，亦有较好的控制作用[28]。另外，质子泵抑制剂也具备抗菌作用，能够快速透过黏液薄膜和Hp表面的尿素蛋白酶结合，使尿素蛋白酶活力变低，从而达到清除Hp的效果 [29]。而PPI的代谢与CYP2C19基因型相关[30]，为最大限度地降低干扰因素，本研究选择受CYP2C19基因多态性影响较小的质子泵抑制剂雷贝拉唑、艾司奥美拉唑为研究对象。本研究结果显示，ITT中，HDDT组与BQT组患者Hp根除率比较，差异无统计学意义，而患者依从性比较，差异亦无统计学意义。由此证明，根除幽门螺旋杆菌时可选择以上两种的任意一种方案进行治疗，但HDDT的不良反应发生率较BQT组低，提示与BQT相比HDDT安全性更高，临床可根据实际情况选择治疗方案。

综上所述，HDDT与BQT 根除Hp效果相当，依从性无明显差异，但与BQT相比HDDT安全性较高。

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