单中心利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的短期疗效及不良反应观察

苑丽华 张艳宁

膜性肾病是成人肾病综合征最常见的一种病理表现[1]。约75%的膜性肾病患者可检测到靶抗原及相应抗体,为特发性膜性肾病(IMN)[2]。其中,M型磷脂酶A2受体(PLA2R)及血小板反应蛋白1型结构域7A(THSD7A)已广泛应用于IMN的诊疗中[3-4]。糖皮质激素(GC)联合环磷酰胺(CTX)为膜性肾病最经典的治疗方案,可有效降低蛋白尿,改善预后[5-6]。但可能导致严重的不良反应。他克莫司(TAC)为另一种治疗方案,缓解率可达80%,然而,约50%的患者会在停药1年后复发,长期应用亦存在肾毒性[7]。利妥昔单抗(RTX)通过清除B细胞阻断抗体生成,发挥免疫抑制作用[8-9]。RTX可使IMN患者尿蛋白在治疗后的24个月内减少60%～80%[10],且不良反应较少。少有研究探讨RTX作为初始治疗方案与其他两种方案的疗效比较。本研究回顾性分析了IMN患者应用RTX、GC+CTX及GC+TAC三种方案治疗6个月后的临床疗效及不良反应。

对象与方法

1.对象:纳入2019年9月～2021年8月在我院治疗的IMN患者80例,按治疗方案的不同分为RTX组(28例)、GC+CTX组(25例)及GC+TAC组(27例)。其中RTX组男20例、女8例,年龄19～75岁,平均年龄(49.6±15.2)岁;GC+CTX组男12例、女13例,年龄30～68岁,平均年龄(48.6±10.9)岁;GC+TAC组男15例、女12例,年龄27～74岁,平均年龄(49.7±11.9)岁。纳入标准:(1)血白蛋白<35 g/L,24 h尿蛋白>2 g/d,且经肾组织活检穿刺检查病理诊断为IMN;(2)年龄为18～75岁;(3)抗PLA2R抗体阳性;(4)估算的肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1。排除标准:(1)继发性膜性肾病;(2)伴有其他系统严重疾病;(3)肝酶异常。本研究已通过我院伦理委员会审核,所有患者均自愿接受药物治疗并签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方法:RTX组患者予RTX治疗2次,单次剂量1.0 g,2次用药时间间隔1个月;GC+CTX组患者予口服GC 1 mg·kg-1·d-1,联合静脉滴注或口服CTX每月1.0 g治疗;GC+TAC组患者予口服起始剂量GC及TAC 1 mg每日2次治疗,并监测TAC血药浓度维持在3～8 ng/ml。

(2)临床资料收集:①治疗3个月和6个月后血肌酐、尿素、血白蛋白、24 h尿蛋白水平;②治疗起至观察终点的累积缓解率。本研究收集资料时间(2022年2月)定义为观察终点。累积缓解率(%)=总缓解人数/总人数×100%;③治疗期间发生的不良事件。

(3)疗效评价:完全缓解:24 h尿蛋白<0.3 g/d,血白蛋白达到正常范围(>35 g/L);部分缓解:24 h尿蛋白0.3～3.5 g/d,且较基线值减少50%以上;未缓解:24 h尿蛋白>3.5 g/d;总缓解=完全缓解+部分缓解;肾功能恶化:eGFR较基线值下降>50%;中位缓解时间:累积缓解率为50%时所对应的缓解时间。

结 果

1.3组患者治疗前后eGFR、血白蛋白及24 h尿蛋白水平比较:3组患者治疗前eGFR、血白蛋白、24 h尿蛋白水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后,GC+CTX组患者eGFR明显较同组治疗前升高;治疗3个月和6个月后,3组患者血白蛋白水平均较同组治疗前明显升高,24 h尿蛋白水平均较同组治疗前明显下降;治疗3个月后,RTX组患者24 h尿蛋白水平高于GC+CTX组;治疗6个月后,RTX组24 h尿蛋白高于GC+TAC组(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者治疗前后eGFR、血白蛋白及24 h尿蛋白水平比较[M(P25,P75)]

2.3组患者疗效比较:治疗3个月后,RTX组部分缓解和总缓解患者比例均低于GC+CTX组和GC+TAC组;治疗6个月后,RTX组总缓解患者比例低于GC+TAC组(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者疗效比较[例,(%)]

3.3组不同24 h尿蛋白水平患者治疗6个月后的总缓解情况比较:将3组患者分别按治疗前24 h尿蛋白水平(<4 g/d、4～8 g/d、8～12 g/d、>12 g/d)进一步划分,GC+TAC组24 h尿蛋白>12 g/d患者的总缓解率高于RTX组和GC+CTX组(P<0.05)。见表3。

表3 3组不同24 h尿蛋白水平患者治疗6个月后的总缓解情况比较[例,(%)]

4.3组累积缓解率比较:RTX组中位缓解时间为7个月(95%CI4.572～9.428),GC+CTX组为3.5个月(95%CI2.451～4.549),GC+TAC组为5个月(95%CI2.998～7.002)。RTX组中位缓解时间高于其余两组,累积缓解率低于其余两组(P<0.05)。

5.3组患者不良事件发生情况比较:RTX组血糖升高患者比例低于GC+CTX组(P<0.05)。3组间其他不良事件单独及合计发生患者比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患者不良事件发生情况比较[例,(%)]

讨 论

膜性肾病是一种抗体介导的免疫系统疾病。在我国,GC+CTX、GC+TAC、RTX是近几年膜性肾病的主要治疗方案。蛋白尿的缓解与肾脏长期预后相关,膜性肾病治疗目标主要为降低患者蛋白尿水平,实现蛋白尿缓解[11]。既往研究表明,GC联合CTX治疗起效较慢,蛋白尿在治疗后6～18个月才出现部分缓解,且通常发生在停药后[12]。TAC起效较快,治疗3个月后可使60%～75%的膜性肾病患者蛋白尿达到缓解,与GC联用效果更佳[13]。而应用RTX治疗的膜性肾病患者蛋白尿下降速度较慢,通常治疗后12个月内蛋白尿达到缓解,且可能要36个月后才能达到最低点[14]。本研究中3种方案治疗后均有明显疗效,血白蛋白水平明显升高、尿蛋白水平明显下降。治疗3个月后,RTX组尿蛋白高于GC+CTX组;治疗6个月后,RTX组尿蛋白高于GC+TAC组,表明RTX起效缓慢,短期抗蛋白尿疗效不及其他两种方案。GEMRITUX研究结果显示,RTX治疗膜性肾病6个月的缓解率为35.1%,12个月的缓解率为64.9%、完全缓解率仅18.9%[15]。MENTOR研究发现,RTX治疗12个月后的缓解率不逊于环孢素,24个月时缓解率高于环孢素[10]。RI-CYCLO试验中,与GC+CTX疗法比较,没有发现RTX治疗有更多的益处[16]。本研究中治疗3个月后,RTX组缓解率低于其余两组,治疗6个月后,RTX组缓解率仅为50%,低于GC+TAC组,且无完全缓解,甚至RTX组的累积缓解率低于其余两组;同时观察到,随着尿蛋白水平升高,RTX组缓解率逐渐降低。在24 h尿蛋白>12 g/d的患者中,RTX组缓解率低于GC+TAC组。这与Gao等[17]的研究结果一致,对治疗反应较差者尿蛋白基线水平较高。分析原因或许与RTX在患者尿液中流失相关,亦或是观察时间较短,而RTX起效缓慢。RTX治疗IMN的短期缓解率及缓解程度较低,对于RTX疗效有待于长期观察研究。同时在24 h尿蛋白>12 g/d的患者中,GC+CTX组缓解率亦仅为33%。而GC+TAC组缓解率及蛋白尿缓解程度均优于其余两种方案。这与既往研究结果相符,TAC起效较快,具有很好的抗蛋白尿效果。

在本研究治疗期间发生的不良事件中,GC+CTX组不良反应较重,肺炎、菌血症等均较常见。RTX组不良反应较轻,多为输液相关不良反应,且血糖升高不良反应发生率低于GC+CTX组,这与既往大多研究相符。本研究存在以下不足:因条件限制未能对抗PLA2R抗体进一步监测;未能对RTX治疗膜性肾病的长期缓解情况及三种方案维持缓解情况进一步分析。

综上所述,RTX治疗IMN的短期疗效不及GC+CTX和GC+TAC,安全性较GC+CTX高。然而,本研究观察时间较短,由于CTX治疗的不良反应及TAC治疗后的高复发率,RTX在维持长期缓解方面的价值高于其他两种治疗方案。作为一种新型治疗方案,RTX治疗IMN有着很好的应用前景。关于RTX治疗IMN的临床疗效有待更长时间的随访观察。