卟啉病及其肝损伤的发病机制与诊治进展

李东良 敖秀兰

卟啉病(porphyria)是一类罕见疾病,总体患病率为12～20/10万人[1]。到20世纪60年代,这类疾病的发病机制和临床表现已经得到较好地阐述,是一类血红素合成相关代谢性疾病。卟啉是血红素的前体物质,血红素合成是一个多步骤的过程,主要发生在肝脏和骨髓中,该途径的每一步均由特定酶介导。当酶缺乏或其功能障碍时就会导致卟啉及其前体物质在体内过量产生和蓄积,造成组织细胞损伤,出现临床症状。肝脏是血红素合成和卟啉及其前体物质代谢的重要场所之一,因此,除皮肤、神经损伤外,肝脏也是卟啉病最易累及的内脏器官。本文重点对卟啉病相关肝损伤的发病机制、诊治进展进行综述。

一、卟啉病分型与分类

血红素合成过程中有8种酶参与,其中任何一种酶的功能障碍均会导致特定亚型的卟啉病,因此,临床根据基因缺陷酶将卟啉病分为8型(图1)。

图1 血红素合成过程酶功能障碍与卟啉病分型

骨髓和肝脏是血红素合成的主要器官,以此又将卟啉病分为肝性和红细胞生成性两类。肝性卟啉病包括急性肝卟啉病如急性间歇性卟啉病(AIP)、ALA脱水酶卟啉病(ADP)、遗传性粪卟啉病(HCP)及变异性卟啉病(VP)和慢性肝卟啉病如迟发性皮肤卟啉病(PCT)。红细胞生成性卟啉病包括红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉(XLPP)和先天性红细胞生成性卟啉病(CEP),卟啉前体物质主要在骨髓幼红细胞中产生。不同亚型的卟啉病,因其生化异常及卟啉在体内蓄积部位、程度有所不同,所以造成组织和器官损伤及临床表现也有所不同。卟啉前体物质如δ-氨基乙酰丙酸(ALA)和卟胆原(PBG)浓度异常升高,可致皮肤症状和神经精神症状。XLPP、CEP、PCT、HCP和EPP均会出现不同程度的光敏性皮肤损伤,临床将这类卟啉病称之为皮肤光敏型,又称为慢性皮肤型卟啉病。AIP和ADP为神经症状型。混合型可同时具有皮肤表现和神经精神症状,包括HCP和VP。具有急性神经精神症状的4种卟啉病(ADP、AIP、HCP和VP)又称为急性卟琳病。不同国家和地区卟啉病的患病率和常见亚型有所不同,我国尚缺乏相关统计数据,其他类型的卟啉病在国内、外均相对罕见(患病率<0.09/10万人)[2-4]。

二、卟啉病及其肝损伤的临床表现

1.卟啉病的临床表现

卟啉病常见表现是光敏性皮肤损伤和神经内脏症状。但不同亚型卟啉病患者临床表现会存在较大差异。

(1)皮肤损伤:CEP、PCT、VP、HCP和肝性红细胞生成性卟啉病(HEP)患者的皮肤光敏性表现为慢性发疱性病变,光暴露区的表皮形成水疱,可发生破裂;结痂进展为瘢痕、畸形。EPP和XLPP患者表现为日光暴露后数分钟内出现皮肤针刺感、烧灼感和显著疼痛,症状可能持续数小时或数日,但是很少出现明显水疱、瘢痕或畸形。

(2)神经内脏症状:急性发作时常表现为急性腹痛,肢体痛、麻木、运动障碍等感觉和运动神经病变,心悸、多汗、排尿困难等自主神经系统症状,失眠、焦虑、躁动等急性神经精神症状,少数中枢神经系统受累患者会出现癫痫、尿崩症、低钠血症等严重神经系统表现。

2.卟啉病肝损伤的临床表现

ALA、PBG和卟啉具有肝毒性,持续高浓度在血液和肝脏组织中蓄积,会造成不同程度的肝损伤,出现不同临床表型的肝脏疾病,甚至肝硬化、肝衰竭和肝癌。在临床最常见的4种卟啉病中,EPP和PCT均可出现器质性肝损伤[5-6],此外,CEP也是发生肝损伤的卟啉病[7]。但CEP临床相对更少见。下面重点介绍EPP和PCT所致肝损伤常见临床表型及其特点。

(1)胆结石:胆囊和胆管结石是EPP常见的一种临床表型。胆汁中的高浓度原卟啉可以析出形成结晶,发展为胆结石。Magnus等[8]早在1961年描述EPP的原始病例在29岁时接受了胆囊切除术,并发现了一个孤立的胆囊结石。随后报道了多例EPP患者的胆结石,在来自美国的系列研究中,有3例患者需要行胆囊切除术,对其中2例患者的胆结石分析结果显示原卟啉水平很高[9]。因此有学者强调,当儿童发生胆结石时,EPP应纳入需要鉴别诊断的疾病[10]。

(2)肝功能异常:卟啉病患者多数肝功能正常或轻微异常,多表现为ALT及AST水平轻度升高和大约两倍左右的碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)增加[11]。EPP、PCT、ECP患者会出现较为严重的肝损伤,甚至肝硬化[12-13]。对肝功能异常的PCT患者进行肝脏组织病理活检(简称肝活检),肝脏组织学通常显示非特异性的病理变化,如铁沉积、脂肪变性、门静脉和(或)小叶炎症及门静脉周围纤维化等改变。此外,酒精、慢性肝炎病毒(HBV和HCV)、HIV等病毒感染、铁过载、雌激素等因素可进一步降低PCT致病基因所表达的尿卟啉原脱羧酶(URDO)的活性,致患者症状加重或致获得性PCT。

(3)进展期与终末期肝病:具有肝损伤表型的卟啉病患者随着病程的延长,肝损伤持续发展或反复急性发作,会进展为终末期肝病。也有一部分患者以肝硬化、门静脉高压甚至食管胃底静脉破裂出血、肝衰竭就诊。进展期卟啉病患者随着疾病进展,肝脏清除原卟啉的功能进一步降低,分泌到胆管的原卟啉减少,血液中卟啉及其前体物质浓度升高,不仅会导致光敏性皮肤损伤快速恶化,也会进一步加速肝损伤的进展,最终导致肝衰竭。通常具有急性发作和快速发展、不可逆转的过程。这部分患者如不进行肝移植常会有生命危险。文献报道EPP患者约有5%的肝损伤表现为急性肝功能衰竭[14]。

(4)肝癌:已被认为是PCT的长期并发症[15]。在一项针对PCT患者的长期随访研究中发现,肝癌发生风险是普通人群的21倍以上[16]。在另一项中位随访期为6年的前瞻性研究中,53例PCT患者与对照组相比,肝癌发生风险高5倍[15]。此外,文献报道AIP和VP患者也是肝癌发生发展的高危险因素[17]。芬兰学者报道与普通人相比AHP患者发生肝癌的风险增加了61倍[18]。因此,对于AIP、PCT、VP这3型肝癌高危卟啉病患者,应警惕肝癌的发生。

三、卟啉病肝损伤的发病机制

卟啉是人体中唯一的内源性光敏物质,过多的原卟啉在血循环和皮肤组织吸收光能后跃升为激发态,与氧分子反应生成活性氧,造成光敏性皮肤损伤。除AIP外,其他卟啉病均具有光敏感性。神经症状和肝损伤均与卟啉及其前体物质在血液和组织中蓄积有关。

血红素合成过程中酶功能缺陷,卟啉及卟啉前体在血液、组织和器官中蓄积。无论来源如何,过量的原卟啉都会经肝脏分泌到胆汁中,从胆管排出,并进入肠肝循环。原卟啉是一种不被肾脏过滤的疏水性化合物。当胆汁中原卟啉浓度过高不仅会发生胆汁淤积,还会导致肝胆系统结构损伤,从轻度炎症到纤维化,甚至肝硬化、肝衰竭和肝癌。原卟啉会与在肝细胞和细小的胆管腔内聚集,形成晶状沉积物[19]。实验研究显示肝细胞暴露于原卟啉会抑制细胞代谢并增加细胞脆性,说明存在于溶液中的原卟啉具有肝毒性[20]。过量的卟啉沉积物不仅会阻塞小胆管发生胆汁淤积,还可与细胞膜相互作用,导致肝细胞Na+/K+-ATP酶功能受损,干扰细胞正常代谢,导致肝细胞损伤[21]。此外,卟啉代谢障碍可阻碍肝脏细胞色素P450及重要抗氧化酶活性,导致活性氧(ROS)增加,ROS可对肝细胞核DNA及线粒体造成损伤,导致肝损伤[22]。值得注意的是ALA对肝细胞核及线粒体DNA的损伤呈剂量依赖性,ALA浓度越高,肝细胞核及线粒体DNA损伤越重[23]。由于不同亚型的卟啉病患者卟啉及卟啉前体物质在血液和组织中异常蓄积和分泌存在一定的差异,因此,在肝脏的损伤方面也存在较大的差异。临床最常见出现肝损伤的卟啉病为EPP和PCT。而AIP、VP患者虽然肝损伤发生率较PCT和EPP显著降低,但发生肝癌风险却较高。

四、诊断与鉴别诊断

卟啉病是一类罕见病,类型较多,临床表现具有多样性、间歇性、隐匿性等特点,易误诊和漏诊。临床诊断首先是要提高对本病的认识,根据不同类型卟啉病特征性的临床表现,结合家族史、实验室检查、血液/尿液/粪便中相应的卟啉物质检查做出初步诊断,最后根据基因检测分析结果作出诊断。诊断流程见图2。

图2 卟啉病临床诊断流程

1.实验室检查

(1)生化指标检测:血液和体液的卟啉及卟啉前体物质检测常用的方法有阳光下暴晒尿液检查PBG(尿液晒后呈现酒红色)、尿PBG检测、尿卟啉检测、血浆或尿液ALA检测、血清HMBs检测、红细胞内原卟啉检测、总血浆卟啉类化合物水平检测、粪卟啉检测。可通过上述检测方法进行卟啉病及其类型的初步筛查。①尿PBG测定:急性发作期升高,发作之后会快速下降,发作间期患者指标可能正常;②尿卟啉测定:急性卟啉病发作时尿卟啉升高。EPP和CEP为红细胞生成性卟啉病,因为原卟啉仅通过肝脏排泄,其尿卟啉水平不升高,检测结果为阴性,PBG和ALA也正常。

(2)血浆荧光发射峰检测:卟啉具有特殊吸收光谱。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光,根据荧光波长的差异可协助判断卟啉衍生物的类型(图2)。临床最易并发肝损伤的两种卟啉病,在EPP和PCT血浆荧光峰值分别在接近635 nm波长和620 nm波长处。

(3)基因诊断:基因测序可明确具体突变,从而确定卟啉病类型。如生化检测提示某类卟啉病,可行相应致病基因测序。

(4)肝活检:如患者出现肝功能异常,应评估并治疗引起肝病的原因。肝活检可确立原卟啉性肝病的诊断并排除其他肝脏疾病,病理通常为小结节型肝硬化伴胆汁淤积,原卟啉的显著沉积是特征性病理表现,原卟啉沉积表现为深棕色,偏光显微镜可见到特征性的双折射“马耳他十字”。

2.鉴别诊断:皮肤光敏型卟啉病(XLPP、CEP、PCT、HEP和EPP)应注意与其他光敏性皮炎相鉴别。以腹痛、皮肤改变和神经症状为主要表现的卟啉病患者应与铅中毒及缺血性肠病、炎症性肠病、肠梗阻相鉴别。

五、治疗现状与进展

1.一般治疗

遗传性卟啉病是一类无法彻底治愈的疾病,预防急性发作和疾病进展的有效方法是改变生活方式,尽量避免各种诱因,“避光补钙、多糖少铁、禁忌烟酒、防止饥饿、慎用药物”至关重要。尤其是避光、忌酒和慎用药物,这些因素是诱发卟啉病急性发作的最常见原因。

2.光敏性皮肤损伤的治疗

以避光、防晒为主,也可采用药物治疗。

(1)阿法诺肽:促黑素细胞激素的合成类似物,通过增加黑色素生成并减少自由基形成和细胞因子生成,增加皮肤色素沉着,增加EPP和XLPP患者对日光的耐受,但不影响卟啉的生成,通常在夏季应用,每隔1个月皮下注射阿法诺肽16 mg控释植入剂。

(2)羟氯喹:几乎所有的PCT患者均可通过静脉放血来得到缓解,当难以进行或难以耐受静脉放血时,低剂量羟氯喳是一种合适的替代选择,推荐方案是口服羟氯喹100 mg每周2次。

(3)δ-胡萝卜素:通过抑制氧自由基,可减轻EPP和XLPP患者的急性光敏性反应,但对VP等慢性起疱性皮肤卟啉病几乎没有益处。成人口服剂量为每日30～300 mg,儿童剂量是每日30～150 mg。

3.急性卟啉病发作期的治疗

(1)高碳水化合物治疗:是卟啉病急性发作时的基础疗法。高糖可干扰ALAS1的转录[24]。可进食的患者应予高碳水化合物饮食[2]。病情较重,无法进食的患者予静脉输注葡萄糖每日300～500 g[25]。有研究显示加用小剂量胰岛素可提高葡萄糖的疗效,原因在于胰岛素可下调人肝细胞ALAS1表达,从而提高疗效[26]。

(2)氯高铁血红素治疗:主要用于急性卟啉病(AIP、VP、HCP等)发作期出现严重神经、内脏症状的患者。补充血红素,可通过负反馈抑制血红素的合成,从而降低ALAS1的表达,使肝脏的ALAS1水平降低[27]。因为静脉注射血红素存在血栓形成、铁过载等不良反应,美国推进转化科学中心罕见疾病临床研究网络卟啉病联合会建议对于发作频繁的患者(每年发作4次及以上)可考虑预防性输注或按需输注。这些患者的管理需高度个体化,由于高铁血红素含有9%的铁,长时间反复使用会导致铁过载,从而造成肝损伤和纤维化。因此,进行预防性或反复高铁血红素治疗的患者需要每3～6个月或输注12个剂量后检测血清铁蛋白[28]。

(3)红细胞交换疗法:血浆置换术曾被报道作为晚期肝EPP患者的辅助治疗。由于红细胞内原卟啉的浓度比血浆高数十倍,因此,有研究者采取红细胞交换疗法治疗红细胞生成性卟啉病,将EPP患者含有高原卟啉的红细胞采出后,补充超过采出量的正常健康人红细胞,即红细胞交换疗法,能降低EPP患者血液中原卟啉水平,且肝内胆汁淤积得到逆转[29]。补充正常人红细胞的目的主要是为了抑制其采出后,骨髓造血增强,引起的血红素合成增加带来的卟啉合成增加。我们应用红细胞交换疗法定期治疗1例EPP患者,10年来患者病情稳定,没有进展,也无急性发作,总之,这是一项值得进一步探索性的治疗方法。

4.肝损伤的治疗

根据肝损伤的不同程度和临床表型,结合实验室检查情况予相应的保肝利胆治疗:胆汁淤积是常见的临床表现,可予熊去氧胆酸口服治疗;终末期肝病的卟啉病患者及高铁血红素仍无法控制的急性卟啉病患者可行肝移植治疗。移植后仍然要积极预防诱发卟啉病急性发作的危险因素。

5.对症治疗

对于疼痛的治疗,轻度疼痛可选用对乙酰氨基酚[4],对于严重疼痛最好选择非肠道麻醉剂(如吗啡、海洛因和芬太尼),哌替啶是不安全的,应避免使用[30]。对于恶心和呕吐可用奋乃静或昂丹司琼控制,但甲氧氯普胺被认为是不安全的[31]。对于心动过速和高血压患者的治疗,首选药物是β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂(地尔硫卓)。许多抗癫痫药物均可诱发AIP的急性发作,如患者出现癫痫发作,可用地西泮、氯硝西泮或硫酸镁控制[4],禁止使用巴比妥类药物[25]。

6.新的治疗方法

基因药物治疗:Givosiran是一种皮下使用的N-乙酰半乳糖胺结合RNA干扰治疗,以肝脏ALAS1为靶点的基因药物,2019年美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其上市[31]。前期的药物临床试验结果显示,Givosiran组患者较安慰剂组卟啉病急性发作减少了70%[32]。目前该药物在我国尚未上市。

六、小结与展望

卟啉病是一组复杂的临床异质性疾病,影响多个器官和系统,需要多学科共同诊治共同管理的疾病,从而避免急性发作及生活质量降低。要实现这个目的,首先应提高临床医生对本病的认识水平和诊治能力,减少漏诊和误诊,早期诊断、及时治疗、控制急性发作和预防发作;其次应建立卟啉病患者诊断、治疗和咨询的标准化诊疗流程;最后应加强对患者的教育,在日常生活中作好预防,尽量避免引起急性发作的诱因,规律随访、规范治疗。随着对卟啉病的深入认识和基因工程及生物技术的迅猛发展,预计未来卟啉病的治疗方法和新的药物,包括基因治疗、酶替代治疗药物会逐渐上市并应用到临床,造福卟啉病患者。