慢性硬膜下血肿发病机制及治疗的研究进展

胡凯 张华

【摘要】近年来，随着对慢性硬膜下血肿（CSDH）发病机制的不断深入研究，CSDH的手术和药物治疗随之也有了新的进展。本文将从CSDH的易患因素、病理生理、治疗等多方面进行综述，阐述CSDH发病机制及治疗的进展。

【关键词】慢性硬膜下血肿；发病机制；炎症；治疗

【中图分类号】R651.1+5【文献标志码】A【文章编号】1672-7770（2024）01-0102-05

Research progress on pathogenesis and clinical treatment of chronic subdural hematoma HU Kai， ZHANG Hua. Department of Neurosurgery， China Resources & WISCO General Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology， Wuhan University of Science and Technology School of Medicine， Wuhan 430080， China

Corresponding author： ZHANG Hua

Abstract： With the continuous in-depth research on the pathogenesis of chronic subdural hematoma（CSDH）， new progress has been made in surgery and drug therapy. This article will review the predisposing factors， pathophysiology and treatment of CSDH， describe the latest progress of CSDH， and provide new theories for clinical treatment.

Key words： chronic subdural hematomap; pathogenesis; inflammation; treatment

基金項目：湖北省卫生健康委员会联合基金青年人才项目（WJ2019H168）

作者单位：430080 武汉，武汉科技大学附属华润武钢总医院神经外科；武汉科技大学医学院

通信作者：张华

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hemorrhage，CSDH）是神经外科常见疾病，约占颅内血肿病例的10%，多见于头部外伤的老年男性，发病率为每年1.7～20.6/10万人［1］。目前学界普遍认为，CSDH是由硬膜下局部炎症反应、凝血功能障碍、血管生成等病理机制导致，颅脑损伤、性别、使用抗凝药物等被认为是CSDH的重要易患因素。CSDH的治疗包括手术治疗、介入治疗、药物治疗等，对于有症状的CSDH患者目前首选手术治疗。随着近年来关于CSDH的研究逐渐增多，本文就CSDH的发病机制、治疗进行综述，旨在为CSDH的治疗提供理论依据。

1CSDH的易患因素

外伤是CSDH的重要易患因素。50%～70%的CSDH患者有头部外伤史，这些头部外伤可能是轻微的，有的仅仅是头部间接震荡［2］。这不会导致患者立即出现临床症状，但造成硬脑膜和蛛网膜上的静脉、桥静脉、皮层静脉损伤，并逐渐发展成CSDH。年龄是导致CSDH的另一个重要因素，这可能与老年人脑萎缩、血管脆性高、易跌倒等特点有关。随着年龄的增长，CSDH的患病率也会逐渐增高。65岁以上人群发病率约为每年80.1/10万人，80岁以上人群每年约为127.1/10万人，发病高峰年龄也由1970年的50岁变为现在的80岁［3］。研究表明，男性患CSDH的风险是女性的2～3倍，这可能与男性更容易受到头部外伤有关。同时，酗酒、性激素水平、颅骨结构差异等也可能是造成这一差异的重要原因；并且这种性别导致的差异会随着年龄的增长而逐渐减小［4］。抗凝和抗血小板药物的使用，同样也会增加老年人患CSDH的风险。Hamou等［5］研究发现，抗凝和抗血小板药物的使用与CSDH风险增加呈显著相关，且在近期无头部外伤的患者中表现得更为明显。急性硬膜下血肿发展成CSDH是另一个发病原因。

此外，肝病、肾衰、血液病、颅内病损（如肿瘤、炎症、动脉瘤、动静脉畸形）以及可引起持续低颅压的因素（如自发性低颅压、外伤性脑脊液漏、脑脊液分流、腰椎穿刺、未破裂动脉瘤夹闭术后等）均与CSDH的发生有关［6］。

2CSDH的病理生理机制

2.1CSDH形成的基本条件硬膜下腔最早被认为是介于硬脑膜与蛛网膜之间类似于胸膜腔、心包腔、腹膜腔等自然形成的生理间隙。然而电子显微镜观察发现，硬膜下腔实际是由硬脑膜和蛛网膜之间一层特殊的扁平成纤维细胞构成，被称为硬脑膜边缘细胞层。这一细胞层仅含有少量的胶原纤维，细胞连接不紧密，相较硬脑膜和蛛网膜整体结构薄弱，在受到外力或其他因素作用下容易被撕开［7］。

2.2炎症反应和新生血管生成CSDH初期，在创伤或其他因素的作用下，硬脑膜边缘细胞层和桥静脉被撕裂，撕裂处的血液、组织液渗出会扩大这一“间隙”。局部损伤的细胞释放介质诱导硬脑膜边缘细胞增殖和炎症细胞聚集。成纤维细胞包裹着血肿形成包膜。在成纤维细胞和炎症细胞诱导的炎症反应作用下，形成了类似肉芽组织的血肿外膜。血肿外膜与血肿的形成、扩大和复发密切相关。在血肿外膜上，包含大量内径各不相同的新生或缺损的微小血管。这些微小血管内径宽，缺乏周细胞及平滑肌细胞，仅有少量胶原纤维环绕，内皮细胞层薄弱，血管基膜间隙较宽甚至不完整，血液较容易渗入血肿腔［8］；血液进入后，引起血肿扩大，并进一步撕裂硬脑膜边缘细胞层和桥静脉，导致恶性循环。免疫细胞核因子-κB（nuclear factor κb，NF-κB）通常与其抑制分子形成复合物，在胞质中呈现出失活状态。NF-κB复合物在细胞因子、微生物产物、DNA损伤、氧化应激等刺激下可被多种炎性细胞因子受体识别。炎性细胞因子受体与相应配体结合后，NF-κB激酶抑制剂被激活，使NF-κB磷酸化和泛素化，从而调节其下游基因的转录，促进炎性细胞因子的大量释放［9］。研究表明，在CSDH血肿液和外膜上一些炎性细胞因子呈现出高表达状态，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、缺氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-8、环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）、前列腺素E2（prostaglandin E 2，PGE-2）、血管生成素-2（angiopoietin 2，Ang2）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等［10］。HIF-1α的表达受NF-κB的调控，同时高水平的HIF-1α可以促进NF-κB激酶抑制剂的激活进而形成调控环路。HIF-1α也能调节血管生成因子1（angiogenic factor 1，AGGF1）、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、血小板衍生生长因子B（platelet-derived growth factor B，PDGF-B）和VEGF的表达，参与血管生成的全过程［11］。COX-2能促进PGE-2的生成，PGE-2通过ERK2/JNK1信号通路刺激内皮细胞表达VEGF。Ang1会与血管内皮上的Tie2受体结合并使其磷酸化（活化），活化的Tie2受体可以吸引血管周细胞，诱导血管的重塑、成熟，维持血管结构和功能的完整。高表达的Ang2会拮抗Ang1的作用，并提高血管对VEGF的敏感性［12］。血肿液和外膜上高表达状态的MMP-2和MMP-9是降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的主要蛋白酶，正常情况下活性较低，但在炎症作用下其活性明显增加，可降解ECM和非ECM分子的各种成分，形成易渗漏血管［13］。TNF-α、IL-6可以介导细胞外信号调节激酶 1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路诱导成纤维细胞活化增殖，促进MMP的产生，使血管内皮细胞间隙增大，通透性增加［14］。IL-8可以促进内皮细胞产生MMP-2和MMP-9，并调控内皮细胞增殖、生存等相关基因的表达［15］。

2.3凝血功能异常及纤溶亢进凝血功能异常及纤溶亢进在CSDH发生和扩大过程中发挥着重要的作用。Bosche等［16］研究发现凝血因子XIII（FXIII）获得性或永久性缺乏会导致自发性CSDH的发生。Yu等［17］研究发现，血肿液中凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ显著减少，纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）显著增多，提示CSDH局部凝血障碍。Kung等［18］研究发现，CSDH血肿液中FDP、D-二聚体远高于外周血；而高水平的D-二聚体也会进一步抑制血小板聚集和纤维蛋白的聚合，抑制血栓形成。CSDH血肿腔及外膜中含有高水平的组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）和较低水平的纤溶酶原激活物抑制物。tPA可以促进纤溶酶原转化成为纤溶酶，过多的纤溶酶会溶解新生血管外渗的纤维蛋白，抑制血栓形成并激活MMP-2、MMP-9的表达和活化，从而导致血管渗漏［19］。这些研究表明，血肿腔处于一个“新生血管出血-凝血-纤溶-新生血管出血”的恶性循环。

2.4急性硬膜下血肿、创伤性硬膜下积液、蛛网膜囊肿急性硬膜下血肿可发展为CSDH，其中以扩张型急性硬膜下血肿更为多见。Kaestner等［20］研究发现，伴有高龄、慢性病史、血肿较厚以及服用抗凝药物等危险因素的急性硬膜下血肿患者经保守治疗发展为CSDH的风险更高。创伤性硬膜下积液（traumatic subdural effusion，TSE） 也可以发展为CSDH，且较急性硬膜下血肿的风险更高。研究认为，TSE可导致硬脑膜边缘细胞层、蛛网膜、桥静脉损伤，进而诱发炎症反应、血管生成、局部凝血异常［21］。蛛网膜囊肿（arachnoid cyst，AC）同样可进展为CSDH，且在年轻患者中更为多见［22］。目前存在两种理论解释这一现象，第一种理论认为，外伤时的压力作用导致AC内桥接静脉或血管破裂引起出血；第二种理论则认为，由于AC的顺应性低于正常脑组织，受创后剪切力被转移到囊肿外膜，导致硬脑膜边缘细胞层及蛛网膜和硬脑膜之间的小血管被撕裂，并发展成有症状的慢性阶段［23］。

2.5脑膜淋巴管通路脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels，MLV）是一种沿着窦周间隙运行的淋巴通路，在正常生理情况下携带大量免疫细胞，起着颅内免疫监视的作用，同时清除颅内亲水性和亲脂性化合物以及脑实质中的代谢产物，并将这些代谢产物引流到颈深淋巴结中。研究发现，MLV通路的损伤会导致β-淀粉样蛋白的积累、加剧颅内炎症反应，在阿尔茨海默症、痴呆、帕金森病、创伤性脑损伤、脑出血、神经系统炎症、肝性脑病等多种疾病中发挥着重要作用［24］。Liu等［25］研究发现硬膜下血肿可以通过MLV通路被吸收，同时硬膜下血肿会导致MLV通路的功能障碍。Gao等［26］研究发现通过颅颈人工淋巴引流可以促进CSDH的吸收，提高阿托伐他汀的治疗效果。这些研究表明，MLV通路在CSDH的发展扩大过程中起着重要作用。目前关于MLV通路在CSDH中的研究仍较少，需要更多的研究去探索。

3CSDH的治疗

3.1手术治疗有症状的CSDH一般首选手术治疗。目前手术方式主要包括以下三类：（1）锥颅术或麻花钻钻孔术（twist-drill craniotomy，TDC），孔径约为0.5 cm左右，包括YL-1型针穿刺术；（2）钻孔引流术（burr-hole craniotomy，BHC），孔径约为1 cm；（3）开颅术，骨瓣直径大于3 cm，包括大骨瓣开颅术和小骨瓣开颅术。神经内镜手术实际是在钻孔引流术和开颅术的基础上使用内镜清除血肿的一种手术方式。

TDC最早用于处理床旁的紧急情况，为进一步治疗做准备。后来随着微创观念的发展和临床的推广，逐渐发展为一种治疗CSDH成熟有效的方法。TDC操作简单、手术时间短、创伤小、住院成本低。但由于TDC操作具有盲目性，因此有损伤血管、脑组织，穿刺处形成血肿的风险，相较BHC更容易发生置管错误［27］。TDC主要用于治疗症状明显且伴有严重基础疾病无法耐受长时间手术的老年患者。

BHC是CSDH手术治疗的首选，具有安全、损伤小、引流充分等优点。但在术后复发风险上较开颅术高，复发再手术率最高可达33%［28］。关于BHC选择单孔还是双孔、是否需要冲洗、硬膜下引流还是骨膜下引流等仍然存在争论。总的来说，BHC是一种操作简单，手术效果良好的手术方式，目前主要用于治疗血肿密度均匀、无机化、无明显分隔的患者。

开颅术可在直视下打通血肿腔分隔，清除部分血肿外膜，对渗血血管进行止血，相较于TDC、BHC再手术率低。神经内镜辅助开颅手术通过神经内镜联合小骨窗开颅，可以减小手术创伤，降低并发症发生率和死亡率［29］。早期由于受CSDH是一种致命性疾病观念的影响，大骨瓣开颅术被较多用于CSDH的治疗。但由于开颅术需要全麻、手术创伤大、术后并发症多及死亡率高，目前应用较少，仅用于反复发作、血肿机化、血肿有分隔且可耐受手术的患者。

3.2脑膜中动脉栓塞术通过CSDH组织学研究和脑膜中动脉选择性血管造影表明CSDH外膜血管和脑膜中动脉之间存在交通血管。脑膜中动脉栓塞术可将导管从一侧的股动脉或肱动脉穿入脑膜中动脉的额顶分支，注入造影剂后，以栓塞剂封闭明确扩张异常血管。脑膜中动脉栓塞术可以减少CSDH外膜上的血液渗出，使原本存在的血液被吸收，促进血肿缩小，进而达到治愈的目的［30］。相较传统手术治疗脑膜中动脉栓塞术并发症少、死亡率低、术后复发率低，研究表明仅有约5%的患者出现术后复发。但是由于脑膜中动脉解剖结构的多样性，脑膜中动脉栓塞术可能会栓塞其他非目标血管，有导致面部麻痹、失明等风险，并且该术式的费用普遍高于BHC。目前学者们提出，脑膜中动脉栓塞术可用于以下CSDH患者的治疗：（1）预防症状不明显的CSDH患者病情加重；（2）预防术后复发或二次复发；（3）其他治療方式的辅助治疗；（4）无法耐受传统手术的患者［31］。

3.3药物治疗羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂在减轻血管壁炎症反应、动员内皮祖细胞修复血管等方面起着重要作用。他汀类的药物可以有效阻断血肿腔炎症反应以及VEGF的过度表达，促进CSDH的吸收。一项前瞻性的双盲随机对照试验表明，每日口服20 mg阿托伐他汀，96%的轻、中度CSDH患者1～8个月后血肿明显减小，且临床症状得到了有效地改善。Tang等［32］研究表明，围手术期使用阿托伐他汀能有效降低术后复发率。大量临床研究表明，单用阿托伐他汀或联合其他药物及手术可以有效改善CSDH的预后，降低术后复发率［33］。阿托伐他汀是目前唯一一项获得一级循证医学证据的CSDH治疗药物。

糖皮质激素类药物可以通过多种途径达到抗炎作用，能有效抑制血肿腔炎症反应，抑制血肿包膜的形成、降低血管通透性，促进血肿的吸收。一项2020年的前瞻性研究表明，服用糖皮质激素组相较安慰剂组有更低的术后复发率［34］。糖皮质激素类药物可以提高血肿腔内阿托伐他汀的含量，调节巨噬细胞功能，减少VEGF的产生和积累［35］。Kruppel样因子2（KLF-2）在维持内皮细胞静止状态和调节NF-κB介导的炎性反应等方面发挥重要作用。小剂量糖皮质激素联合阿托伐他汀可以抵消血肿液对血管内皮细胞中KLF-2的抑制作用［34］。大量研究表明，小剂量糖皮质激素联合阿托伐他汀相较于单药治疗疗效更佳，且糖皮质激素类药物不良反应的发生率低［36］。但由于糖皮质激素會导致肥胖、高血糖、感染、消化道溃疡等不良事件的发生，目前使用糖皮质激素类药物治疗CSDH仍未在临床中得到广泛接受。

氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种良好的抗纤溶药物。 Shibahashi等［37］ 研究发现，CSDH术后患者中使用TXA组的复发率低于对照组，且不良事件发生率无明显差异。一些研究表明，选择保守治疗的CSDH患者在使用一段时间的TXA后，临床症状得到了有效改善，其中大部分患者影像学显示血肿完全消失，且并发症无明显增加［38］。这些研究表明，TXA可以有效缩小CSDH、降低复发率，但由于TXA有导致血栓形成、猝死的风险，其有效性尚缺乏循证医学证据支持，而其安全性仍需要更多的研究去证实。

肾素-血管紧张素系统中的一些细胞因子在生理性和病理性血管生成的过程中发挥着重要作用。基于这一理论，早期学者提出血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）药物可以用于治疗CSDH。但Weigel等［39］研究表明，使用ACEI药物会导致CSDH的扩大和复发，他们认为这是因为ACEI药物会诱导缓激肽升高，使血管扩张、通透性增加。Stejskal等［40］研究表明，ACEI药物不会降低CSDH的术后复发率，减小非手术治疗患者的血肿体积。近几年的研究对ACEI药物治疗CSDH的有效性质疑。

中草药治疗CSDH也取得一些进展。Liu等［41］认为，消瘀康胶囊可以促进HIF-1α的泛素化和降解、降低VEGF的浓度、Ang1和Ang2的比值、抑制炎症反应，具有治疗CSDH的潜力。Kwon等［42］提出，五苓散可以通过影响颅内水通道蛋白的功能来抑制血肿的扩大，治疗无症状和轻症CSDH病例、减少CSDH的复发率。

基于渗透压梯度及半透膜学说，早期学者提出甘露醇可以用于治疗CSDH，但后续同样的实验并没有得到类似的结果。一项Ⅱ/Ⅲ期前瞻性研究表明，使用COX-2抑制剂塞来昔布可以降低CSDH的复发率［43］。目前关于甘露醇和COX-2抑制剂用于治疗CSDH的研究较少，需要更多的研究去探索。

4小结

目前，CSDH的病理生理机制尚未明确。研究认为外伤或其他因素导致硬脑膜边缘细胞层损伤、炎症反应、外膜新生血管生成及渗血、凝血功能异常等共同导致CSDH的发生发展。近几年研究提出，MLV通路障碍是CSDH扩大的原因之一。对于可以耐受手术且症状明显的患者，钻孔引流手术是目前首选治疗方式。脑膜中动脉栓塞术也逐渐成为一种新的治疗选择。药物治疗的研究很多，阿托伐他汀联合小剂量糖皮质激素可能是一种有效的药物治疗或者减少术后复发的辅助治疗方式。其他药物的安全性及有效性目前存在争论，需要进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

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（收稿2022-09-25修回2022-12-11）