《2022ESCMID/EUCIC临床实践指南:多重耐药革兰阴性菌定植患者围手术期的抗菌药物预防》解读*

阳柳,边原,杜姗,周杨林,王玥媛

[四川省医学科学院·四川省人民医院(电子科技大学附属医院)药学部,成都 610072]

多重耐药革兰阴性菌(multidrug-resistant gram-negative bacteria,MDR-GNB)引起的感染日益增加,对全球公共卫生构成严重威胁,其与高发病率、死亡率和高经济成本有关[1]。MDR-GNB对抗菌药物耐药性的不断增加,影响了手术部位感染(surgical site infec tions,SSIs)的发病率,导致患者抗菌药物使用时间增加、住院时间延长、二次手术和死亡率增加。一项研究围手术期抗菌药物预防(perioperative antibiotic prophylaxis,PAP)疗效的Meta分析结果显示,即使预防使用了推荐的抗菌药物,20余年来SSIs的发病率仍然呈逐年上升趋势[2]。MDR-GNB定植的增加导致常规使用的抗菌药物预防方案如单独使用头孢菌素或联合甲硝唑不能达到预期的效果。近年来,越来越多的流行病学研究也证实了继发于直肠定植MDR-GNB引起的SSIs发病率不断增加[3-5]。由于国内外缺乏长期治疗MDR-GNB的疗效和抗菌药物耐药的潜在风险研究,目前主流学说不建议患者进行去定植处理。但MDR-GNB定植的患者围手术期应该如何选择合适的抗菌药物预防方案尚缺乏行业标准,基于此,欧洲临床微生物与感染性疾病学会(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease,ESCMID)和欧洲感染控制委员会(European Committee on Infection Control,EUCIC)针对MDR-GNB定植患者的PAP进行了循证推荐,对MDR-GNB的筛查时机、PAP的选择与用药时间等多方面进行分析并给出推荐意见,本文结合国内外最新研究进展对指南进行具体分析,以期为外科医生、药师、护理人员和行政管理人员提供抗菌药物合理使用的临床管理参考。

1 MDR-GNB的范围

指南检索了MDR-GNB定植患者在围手术期抗菌药物预防应用中已发表的研究,其中涉及的MDR-GNB包含以下耐药细菌:广谱头孢菌素耐药肠杆菌(extended-spectrum cephalosporin-resistant Enterbacterales,ESCR-E)、碳青霉烯耐药肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、氨基糖苷耐药肠杆菌、氟喹诺酮耐药肠杆菌(fluoroquinolone-resistant Enterbacterales,FQR-En)、复方新诺明耐药嗜麦芽窄食单胞菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant A.baumanil,CRAB)、高度耐药的铜绿假单胞菌、粘菌素耐药革兰阴性菌以及泛耐药革兰阴性菌。

2 围手术期推荐进行MDR-GNB筛查的情形

指南推荐结直肠手术和肝移植手术前结合当地的流行病学数据确定是否进行直肠定植ESCR-E的筛查。根据2018年WHO的SSIs预防指南[6],ESCR-E检出率>10%是高ESCR-E流行风险的临界标准,所以指南将ESCR-E检出率>10%作为常规进行ESCR-E筛查的标准。

针对CRE和CRAB的围手术期筛查,指南同样建议将CRE或CRAB检出率>10%作为常规进行CRE或CRAB筛查的标准。但对于所有实体器官移植(solid organ transplant,SOT)手术,在术前确定CRE或CRAB的定植状态对早期实施感染控制的管理至关重要。

对于经直肠超声引导下的前列腺活检术(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy,TRUSPB),指南建议术前进行直肠筛查以确定FQR-En携带者。氟喹诺酮类药物具有可选择静脉或口服给药的便利性和对前列腺组织的高渗透性,被广泛应用于PAP,从而增加了FQR-En的直肠携带率,导致TRUSPB术后并发症如尿路感染、急性前列腺炎、血流感染及脓毒症等的发生率升高[7-10]。但除TRUSPB外,目前还没有足够的证据支持或反对在其他泌尿外科手术前进行MDR-GNB的筛查或目标性预防。

3 外科手术前筛查的时机

围手术期MDR-GNB的筛查推荐在术前3周内进行。目前检索到的部分研究中直肠筛查通常从术前2～3周开始持续到手术当天,以动态监测患者的定植情况,故形成推荐意见。由于通过比较术前筛查的不同时机来评估SSIs的发生率或其他临床结局指标的研究暂时缺乏,所以指南也建议未来应进行术前MDR-GNB筛查的最佳时机研究,以评估PAP前筛查的益处。

4 MDR-GNB定植患者PAP的选择

指南建议接受结直肠手术的ESCR-E定植患者根据筛查结果进行目标性预防;有条件地建议接受肝移植手术的ESCR-E定植患者进行目标性预防。对于术前ESCR-E定植的其他SOT受者,都可以将目标性PAP作为一种实践的参考,但未形成推荐意见。ESCR-E定植患者的药物选择应参考术前筛查获得的培养结果,指南推荐的目标性预防药物主要包括β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等对ESCR-E敏感性较高的抗菌药物类别。如果有其他针对ESCR-E的抗菌药物选择,应限制使用碳青霉烯类抗菌药物;头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、头孢地尔、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等用于治疗广泛耐药细菌感染的新型药物,不应常规用于ESCR-E携带者的围手术期预防。

TRUSPB术前FQR-En定植患者目标性PAP药物选择同样应该考虑术前筛查中获得的培养结果及抗菌药物管理的要求。根据目前的研究结果[11-13],TRUSPB术前使用厄他培南、头孢西丁或磷霉素等抗菌药物与降低FQR-En携带者的血流感染发生率相关,在药敏试验支持的前提下可作为接受TRUSPB的FQR-En定植患者PAP的选择。截止到撰写该指南CRE和CRAB定植患者PAP的选择时暂没有足够的证据支持,因此指南暂未给出推荐意见。

指南建议根据术前筛查结果对ESCR-E定植患者和FQR-En定植患者提出目标性的PAP方案,具体方案见表1。

表1 MDR-GNB携带者的目标性预防的围手术期抗生素预防方案的选择

5 MDR-GNB定植患者PAP的维持时间

PAP的目标是在手术前和手术期间达到足够的组织水平以减少SSIs,因此大多数手术推荐术前使用单剂量抗菌药物。在MDR-GNB定植的患者中,指南同样推荐围手术期预防性使用抗菌药物常规在术后24 h内停用,SOT手术除肾移植外,可根据移植的类型考虑将预防用药持续时间延长至48～72 h。

由于缺乏对照试验,指南没有形成SOT手术预防用药持续时间的正式共识,但专家建议肾移植用药时间在24 h以内,肝、心脏、胰腺移植在24～48 h以内,肠、多内脏和肺移植在48～72 h以内。其他特殊情况如呼吸道定植或感染肺移植的受者,以及伴有瘘管的肠或多内脏移植受者,可能需要延长预防用药时间。

6 讨论

6.1相似指南的比较 既往指南包括美国卫生系统药师协会(American Society of Health-system Pharmacists,ASHP)/美国传染病协会(Infectious Disease Society of American,IDSA)《外科手术抗菌药物预防的临床指南》[14]一线指南及《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》等规范性文件,主要的适用范围均是无耐药菌定植的常规围手术期人群,暂未检索到其他专业学会发表的针对耐药菌定植患者围手术期管理的类似指南。本指南强调了由于MDR-GNB定植增加而导致的常规围手术期抗菌药物预防方案效果欠佳这一全球面临的公共卫生威胁,并对围手术期进行MDR-GNB的筛查和目标性的抗菌药物预防形成了推荐意见,以提供临床实践的参考。

6.2筛查的适用性 在耐药菌流行风险方面,根据CHINET的监测数据[15],国内分离到的肠杆菌科细菌对头孢曲松和头孢吡肟的耐药率均已经超过20%,对环丙沙星的耐药率超过50%,根据WHO的标准存在ESCR-E和FQR-En流行的风险;我国肠杆菌科细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率大于10%,鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南耐药率大于60%,存在CRE和CRAB流行的风险。因此,在国内耐药菌检出率的现状下,笔者认为对围手术期患者进行MDR-GNB定植的筛查对患者的管理具有必要性。由于我国地域辽阔,不同地区流行的肠杆菌种类和耐药模式具有高度变异性,根据地区耐药形势评估MDR-GNB筛查的必要性可能是更适合不同地区的实践模式。

6.3预防用药的选择 指南推荐用于ESCR-E围手术期预防的药物主要为氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、庆大霉素、环丙沙星、厄他培南及其同类别定位相似的抗菌药物。这与《ESCMID多重耐药革兰阴性杆菌感染治疗指南》[16]中用于低风险、非重度感染的治疗,或者目标性的降阶梯治疗推荐方案保持了高度一致性。如果细菌培养和药敏试验结果提示选择碳青霉烯类药物作为预防用药,半衰期更长的厄他培南可能是更佳的选择,同时也能减少亚胺培南和美罗培南的非必要暴露,以保留后两种药物作为严重ESCR-E感染的有效治疗。

指南推荐了复方磺胺甲噁唑、庆大霉素和阿米卡星用于FQR-En定植患者的围手术期预防用药,此外,在药敏试验结果支持的前提下也可以选择头孢菌素类或磷霉素作为预防药物。欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)指南在TRUSPB中也提出类似的推荐意见[17],即选用磷霉素氨丁三醇、头孢菌素或氨基糖苷类作为氟喹诺酮的替代药物。其中磷霉素相较于头孢菌素类在国内的肠杆菌科细菌中具有较高的敏感性,且给药途径更为方便,尤其是在泌尿系统手术中有可能成为喹诺酮类药物的替代选择。

指南虽未对SOT围手术期预防用药的选择做出专有的推荐,但SOT受者因延长住院时间、外科手术、ICU住院和广谱抗生素治疗等因素而暴露于MDR-GNB感染的风险中。根据流行病学的调查,SOT受者中ESCR-E感染很常见,占MDR-GNB分离株的75%,与敏感病原菌感染比较,由MDR-GNB引起的SOT后感染与更高的死亡率相关。SOT受者PAP的选择可参考美国移植学会(American Society of Transplantation,AST)的手术部位感染实践指南[18],根据不同的手术类型和潜在的病原菌选择不同的用药方案。结合指南的推荐,肝移植可选择氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或三代头孢菌素与氨苄西林的联合方案,肺移植选择万古霉素联合三代或四代头孢菌素。除肾移植外,其他类型的移植手术更倾向于推荐广谱以及能覆盖耐药菌的抗菌药物。

面对MDR-GNB的风险,对围手术期患者进行定植菌的筛查有助于围手术期的全程管理,减小SSIs发生风险,但同时也会增加医疗支出。笔者建议,根据所在区域的耐药形势来确定是否开展围手术期MDR-GNB的筛查可能是更符合经济性的实践模式。此外,根据患者的可能获益程度,SOT受者可以作为优先开展围手术期MDR-GNB筛查的患者人群。

预防用药的选择方面可参考该指南给出的建议,同时本文也结合相关的治疗指南提供了补充建议。但在临床实践中还应该个体化评估患者SSIs的发生风险以及该风险对患者预后的影响程度,同时结合卫生行政部门对耐药防控和优化使用抗菌药物的政策性文件,合理选择围手术期预防用药品种。此外,在围手术期全程做好正确备皮、无菌操作、创口换药等综合预防措施也是减少SSIs发生的重要环节。

7 结束语

指南在MDR-GNB检出率不断增加的背景下,对围手术期进行MDR-GNB筛查以及筛查时机、MDR-GNB定植患者PAP的方案选择及用药时间等问题形成了推荐意见。虽然现有研究类型多为观察性研究,存在一定的局限性和不足,亟待后期优化的随机对照试验弥补研究的空缺,但已经有越来越多的证据支持MDR-GNB的筛查和目标性PAP对患者带来的临床获益。指南在极大程度上为外科医生、感染控制和传染病学专家、临床微生物学家、药师、医院护理人员和政策制定者提供了临床管理的参考。