基于倾向性评分匹配分析贫血对PCI术后血小板高反应性及长期预后的影响

孙晓溪 陈珂 胡东旭 范丽勇

摘要 目的：应用倾向性评分匹配方法分析贫血对经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗后血小板高反应性及病人长期预后的影响。方法：采用倾向性评分匹配及回顾性队列研究分析，收集2012年3月－2016年10月在南阳市第二人民医院行PCI治疗的120例冠心病病人的临床资料、血液样本、实验室数据、超声心动图信息、血栓弹力图报告、各种影像学资料、长期随访数据等。根据病人入院血红蛋白水平将120例病人分为贫血1组（42例）和非贫血1组（78例）。使用血栓弹力图评估术后血小板高反应性，随访截至2020年12月，记录主要不良心脑血管事件，包括全因死亡、非致死心肌梗死、血运重建、非致死脑卒中。结果： 经过倾向性评分匹配后，共有80例病人匹配成功，非贫血2组和贫血2组各40例，匹配后两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。匹配后，贫血2组术后血小板高反应性发生率及全因死亡发生率均高于非贫血2组（P＜0.05）。两组全因死亡事件、主要不良心脑血管事件的Kaplan-Meier生存曲线比较，差异均有统计学意义（χ²＝4.357，P＝0.037；χ²＝4.382，P＝0.036）。结论：贫血会增加PCI术后病人发生血小板高反应性的风险，增高长期全因死亡率，病人预后较差。临床需重视合并贫血的心血管病人，及时纠正贫血状态，改善病人预后。

关键词 贫血；倾向性评分匹配；经皮冠状动脉介入治疗术；血小板高反应性；长期预后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.025

基金项目 2017年河南省科技研发专项基金项目（No.172102310065）

作者单位 1.南阳市第二人民医院（河南南阳 473000），E-mail：ocwnpu09640628@163.com；2.河南省人民医院

引用信息 孙晓溪，陈珂，胡东旭，等.基于倾向性评分匹配分析贫血对PCI术后血小板高反应性及长期预后的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（3）：531-535.

经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠心病的常用手段，术后使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集治疗已成共识，但发现即使在合理应用上述药物后，部分病人血小板聚集仍表现较高的反应性，即血小板高反应性（high on-treatment platelet reactivity，HTPR），容易诱发缺血性心血管事件。贫血在冠心病病人中较为常见，其患病率为10%～30%，冠心病合并贫血者预后更差^［1-3］。国内外均有报道，贫血病人常伴有不同程度的血小板计数异常情况。此外，国外多项研究发现贫血可能引起支架内血栓形成，增高PCI术后死亡率^［4-6］。但多数研究随访时间均较短，且血红蛋白水平在不同人种中具有显著差异^［7］。我国目前缺乏贫血与PCI术后HTPR及长期预后关系的研究，故本研究旨在探讨贫血对HTPR及PCI术后病人长期预后的影响，以期为指导临床对合并贫血的冠心病病人PCI术后的用药及针对性干预提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用倾向性评分匹配及回顾性队列研究分析。收集2012年3月－2016年10月在南阳市第二人民医院行PCI术治疗的120例冠心病病人临床资料、血液样本、实验室数据、超声心动图信息、血栓弹力图报告、各种影像学资料、长期随访数据等。排除标准：1）PCI既往史或其他心脏手术史；2）先天性心脏病、肺源性心脏病、心包疾病等其他心脏疾病；3）对阿司匹林或氯吡格雷过敏；4）合并严重肝、肾、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和其他系统疾病等；5）血液样本、实验室数据、血栓弹力图报告、各种影像学资料、长期随访数据等资料不完整者。本研究最终纳入120例研究对象。所有病人术前常规予阿司匹林负荷剂量300 mg＋氯吡格雷负荷剂量300 mg双联抗血小板聚集治疗，术中静脉应用肝素8 000～10 000 U，术后皮下注射低分子肝素（50～100 U/kg）持续5～7 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d至少1年。本研究所有手术均由同一组医护人员操作。

1.2 贫血诊断标准及分组

贫血在临床上指人体循环血红细胞容量减少，供氧无法满足组织细胞需求而引起的一系列综合征，通常以血红蛋白水平作为诊断指标：成年男性血红蛋白＜120 g/L，成年女性（非妊娠）血红蛋白＜110 g/L^［8］。根据病人入院血红蛋白水平并参照贫血诊断标准将120例病人分为贫血1组（42例）和非贫血1组（78例）。

1.3 观察指标

1.3.1 HTPR

采集所有病人术后30 d清晨空腹静脉血5 mL，使用美国Haemoscope公司生产的GE5000血栓弹力图仪测定血小板抑制率^［9-10］，2 h内完成测定。运用计算机软件获得氯吡格雷及阿司匹林血小板抑制率。HTPR定义为阿司匹林抑制率小于50%或氯吡格雷抑制率小于30%^［9］。

1.3.2 术后随访及主要终点事件

随访截至2020年12月31日，包括门诊复诊、再入院病历资料和电话随访。随访时间50～105（80.25±10.50）个月。死亡病人的随访资料由病人亲属提供。记录主要不良心脑血管事件，包括全因死亡、非致死心肌梗死、血运重建、非致死脑卒中。心肌梗死诊断参照心肌梗死第三次全球统一定义^［11］，血运重建和支架内血栓定义参照学术研究联盟编制的相关标准^［12］，脑卒中诊断结合神经系统症状及影像学资料。

1.4 统计学处理

应用SPSS 20.0统计软件分析数据。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x^-±s）表示，比较采用t检验；定性资料用例数、百分比（%）表示，比较采取χ²检验。采用Kaplan-Meier生存分析评价PCI术后不良心脑血管事件发生率，采用Log-Rank检验进行组间比较。将可能为PCI术后HTPR及长期预后的影响因素，包括年龄、民族、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病及相关实验室指标等，纳入到倾向性评分模型中，通过Logistic回归分析计算每例病人的倾向性评分，采用最近邻匹配法对贫血组和非贫血组进行1∶1匹配，卡钳值取0.02。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组匹配前基线资料比较

匹配前两组基线资料中，高血压病人比例、钙通道阻滞剂病人比例及体质指数、左室射血分数、支架直径差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

2.2 两组匹配后基线资料比较

经过倾向性评分匹配后，共有80例病人匹配成功，贫血2组和非贫血2组，各40例。匹配后两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表2。

2.3 匹配后两组术后HTPR及主要不良心血管事件发生率

匹配后，贫血2组术后HTPR发生率及全因死亡发生率均高于非贫血2组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

2.4 匹配后两组术后主要终点事件Kaplan-Meier生存曲线比较

两组全因死亡事件、主要不良心脑血管事件的Kaplan-Meier生存曲线比较，差异均有统计学意义（全因死亡事件，χ²＝4.357，P＝0.037；主要不良心脑血管事件，χ²＝4.382，P＝0.036）。详见图1、图2。

3 讨 论

血栓发生机制被认为是在相关因素影响下造成血管内皮损伤，导致内皮下微纤维、基底胶原暴露，诱发血小板活化和血小板反应性增高，促使血小板黏附、聚集、释放，最终形成血栓^［13］。HTPR是指应用氯吡格雷或阿司匹林等抗血小板聚集药物后血小板抑制率低，血小板表现出高的聚集活性状态，可能与遗传、药物作用、年龄、吸烟、肥胖、糖尿病、ACS等因素有关^［14］。HTPR已被证实是心血管疾病病人PCI术后心血管事件的独立危险因素，有研究指出表现HTPR的稳定性冠心病病人发生不良心血管事件的风险是无HTPR者的3倍^［15］。现阶段针对HTPR的治疗措施多增加出血风险，即使增加氯吡格雷或阿司匹林剂量对预后的改善作用有限且缺乏高质量证据支持。目前尚无统一公认的检测HTPR的最佳方法，其中血栓弹力图因操作简单、操作标准化、结果易于对比等优势在我国逐渐被普及应用，但相关研究较欠缺。本研究发现，合并贫血的冠心病病人PCI术后HTPR发生率高于非贫血的冠心病病人（P＜0.05），提示贫血在冠心病病人PCI术后应用抗血小板聚集药物后HTPR的发生过程中发挥重要作用。研究证明，血管内皮细胞在缺氧的状态下会产生应激反应，此时细胞增殖减少，而炎症反应加剧、细胞凋亡加快、活性氧生成增加，使血管内皮受损，使内皮下微纤维、基底胶原暴露，进而诱发血小板活化和血小板反应性增高，促使血小板黏附、聚集，出现血小板高反应性，形成血栓^［16］。

有研究发现基线血红蛋白与 PCI病人1 年心血管不良事件、死亡率密切相关^［17］；Poludasu等^［18］在长达 3.2 年的前瞻性研究中发现血红蛋白水平与PCI术后全因死亡率相关；同时也有研究证实，贫血会明显增加支架内血栓风险^［19］。本研究结果显示，贫血2组术后全因死亡发生率均高于非贫血2组，两组全因死亡事件、主要不良心脑血管事件的Kaplan-Meier生存曲线比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。贫血影响冠心病病人PCI术后长期预后的可能机制与以下几方面有关^［20-21］：1）伴贫血者血红蛋白明显减少，循环供氧减少，导致冠心病病人心肌细胞进一步缺氧，刺激交感神经，增加交感神经兴奋，心率加快，加剧心肌氧耗量，此时心肌细胞严重缺血缺氧，进而导致心肌细胞大量坏死，最终引发各种不良心血管事件。2）心肌细胞储氧能力降低，进而增加对冠状动脉血的摄取，而冠心病病人冠状动脉狭窄性病变严重甚至完全闭塞，即使轻度贫血，亦会对侧支循环及血液供应形成严重影响，加重心肌损伤，加剧疾病进展，导致术后病死率升高。3）贫血造成血管内皮损伤，激活血小板活性，在术后抗血小板聚集时发生HTPR，促进血栓形成，诱导心肌梗死，增加卒中风险，此外贫血促进心力衰竭发生，造成肾小球滤过率下降，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，多种因素共同作用，促进病情恶化，导致预后不良。

本研究为回顾性研究，无法通过随机分组来满足两组之间基线资料的平衡，为了减少病例选择偏倚和混杂因素干扰，使用了倾向性评分匹配方法。在该方法中，具有相同倾向性评分的个体，其混杂因素的分布也趋于一致，故可视为二者背景条件相似，性质接近随机^［22］。本研究仍存一定局限性：属于单中心的观察性研究，样本量较小，故结果仍有待多中心、大规模样本量的随机临床研究进一步证实；血栓弹力图虽为临床常用的一种可动态分析凝血及纤溶全过程的检测方法，但在体现血小板黏附功能及活化程度方面的能力存在一定不足，对血小板功能的全面评估有一定的局限性，且本研究对血小板高反应性仅为定性分类，未能定量分析。因此对于本研究结果需谨慎地看待，仍需深入探讨明确。

综上所述，贫血会增加PCI术后病人发生血小板高反应性的风险，增高长期全因死亡率，不利于长期预后。临床需重视合并贫血的心血管疾病病人，及时纠正贫血状态，改善病人预后。

参考文献：

［1］ KWOK C S，TIONG D，PRADHAN A，et al.Meta-analysis of the prognostic impact of anemia in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2016，118（4）：610-620.

［2］ DUCROCQ G，PUYMIRAT E，STEG P G，et al.Blood transfusion，bleeding，anemia，and survival in patients with acute myocardial infarction：FAST-MI registry［J］.Am Heart J，2015，170（4）：726-734.

［3］ MAMAS M A，KWOK C S，KONTOPANTELIS E，et al.Relationship between anemia and mortality outcomes in a national acute coronary syndrome cohort：insights from the UK myocardial ischemia national audit project registry［J］.J Am Heart Assoc，2016， 5（11）：e003348.

［4］ HOSSEINI S K，ANSARI M J A，LOTFI TOKALDANY M，et al.Association between preprocedural hemoglobin level and 1-year outcome of elective percutaneous coronary intervention［J］.J Cardiovasc Med，2013，15（4）：11.

［5］ GIUSTINO G，KIRTANE A J，BABER U，et al. Impact of anemia on platelet reactivity and ischemic and bleeding risk：from the assessment of dual antiplatelet therapy with drug-eluting stents study［J］.Am J Cardiol，2016，117（12）：1877-1883.

［6］ BRENER S J，MEHRAN R，DANGAS G D，et al.Relation of baseline hemoglobin levels and adverse events in patients with acute coronary syndromes（from the acute catheterization and urgent intervention triage strategy and harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction trials）［J］.Am J Cardiol，2017，119（11）：1710-1716.

［7］ ECKRICH M J，AHN K W，CHAMPLIN R E，et al.Effect of race on outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for severe aplastic anemia［J］.American Journal of Hematology，2014，89（2）：125-129.

［8］ 葛均波，徐永健.内科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2013：236-243;543-547.

［9］ RAO Z，ZHENG H，WANG F，et al.The association between high on-treatment platelet reactivity and early recurrence of ischemic events after minor stroke or TIA［J］.Neurol Res，2017，39（8）：719-726.

［10］ ELLIOTT A，WETZEL J，ROPER T，et al.Thromboelastography in patients with acute ischemic stroke［J］.Int J Stroke，2015，10（2）：194-201.

［11］ THYGESEN K，ALPERT J S，JAFFE A S，et al.Third universal definition of myocardial infarction［J］.European Heart Journal，2012，33（20）：2551-2567.

［12］ CUTLIP D E，WINDECKER S，MEHRAN R，et al.Clinical end points in coronary stent trials：a case for standardized definitions［J］.Circulation，2007，115（17）：2344-2351.

［13］ RAWISH E，NORDING H，M?NTE T， et al.Platelets as mediators of neuroinflammation and thrombosis［J］.Front Immunol，2020，11：548631.

［14］ FIOLAKI A，KATSANOS A H，KYRITSIS A P，et al.High on treatment platelet reactivity to aspirin and clopidogrel in ischemic stroke：a systematic review and meta-analysis［J］.J Neurol Sci，2017，376：112-116.

［15］ 李金根，张贺，刘晶，等.血小板高反应性的中西医结合研究进展［J］.中国中西医结合杂志，2020，40（11）：1400-1404.

［16］ 李亚博，王佩，陈一，等.缺氧诱导血管内皮细胞损伤的机制研究［J］.中国实验诊断学，2019，23（5）：871-873.

［17］ YOSHIMURA H，KAIKITA K，ONO T，et al.Lack of association between peri-procedural myocardial damage and CYP2C19 gene variant in elective percutaneous coronary intervention［J］.Heart & Vessels，2014，30（5）：572-579.

［18］ POLUDASU S，MARMUR J D，WEEDON J，et al.Effect of hemoglobin level on long-term all-cause mortality after percutaneous coronary intervention in african-americans［J］.Am J Cardiol，2009，103（8）：1078-1082.

［19］ THOMAS P，FLORIAN V，BINDU K，et al.The impact of anemia on long-term clinical outcome in patients undergoing revascularization with the unrestricted use of drug-eluting stents［J］.Circulation Cardiovascular Interventions，2012，5（2）：202-210.

［20］ SHIRAISHI J，KOHNO Y，NAKAMURA T，et al.Prognostic impact of chronic kidney disease and Anemia at admission on in-hospital outcomes after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction［J］.International Heart Journal，2014，55（4）：301-306.

［21］ 张博阳，刘鹏飞，王楠楠，等.贫血对置入支架的急性冠脉综合征合并心房颤动患者病情及预后的影响研究［J］.中国全科医学，2017，20（13）：1573-1581.

［22］ 黄丽红，王永吉，王素珍，等.倾向性评分方法及其规范化应用的统计学共识CSCO生物统计学专家委员会RWS方法学组［J］.中国卫生统计，2020，37（6）：952-958.

（收稿日期：2022-03-24）

（本文编辑 王雅洁）