“肠心轴”交互调控在冠心病中的研究进展

贾鸳鸯 靳春荣 白一锋

摘要 冠状动脉性心脏病（CHD）被认为是危害人类健康的重大公共问题。人体胃肠系统含有多种多样的微生物群落，这一复杂、动态的系统与宿主相互作用，对维持宿主健康和疾病状态起着重要作用。尽管降脂药物和血运重建术已取得重大进展，但CHD的发病率和死亡率仍逐年上升。已被证明肠道菌群及其代谢产物与心血管疾病的发生发展有关。本研究旨在讨论肠道微生物及其代谢产物在CHD发生、发展中的作用以及靶向肠道菌群在未来预防和治疗CHD中的可能作用。

关键词 冠状动脉性心脏病；肠道菌群；苯乙酰谷氨酰胺；吲哚-3-丙酸；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.016

基金项目 山西省重点研发计划项目（No.201903D321181）

作者单位 1.山西医科大学（太原 030001）；2.山西医科大学第一医院（太原 030001）

通讯作者 靳春荣，E-mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 贾鸳鸯，靳春荣，白一锋.“肠心轴”交互调控在冠心病中的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（3）：489-493.

冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD）是威胁人类健康的“头号杀手”，遗传和环境因素相互作用是其发生的潜在病理基础。近年来，与CHD相关的药物治疗和冠状动脉血运重建术在临床上得到广泛应用。目前治疗侧重于降低循环胆固醇水平以及冠状动脉支架和药物涂层球囊的临床应用^［1］。研究发现，胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂包括利拉鲁肽、司马鲁肽等多项临床和动物实验研究表明可通过多种途径抑制动脉粥样硬化进展，为冠心病提供新的潜在治疗方案^［2-4］。尽管降脂药物和治疗冠心病的导管技术发展迅速，但冠状动脉疾病残余风险持续存在。因此，寻找新的与冠状动脉疾病相关的机制尤为重要。

动脉粥样硬化形成的基础与血脂异常和动脉内皮功能损伤有关，其发展的标志是内皮下富含胆固醇的泡沫细胞形成和积聚^［5］。动脉斑块的形成和发生发展是动态的。易损斑块破裂可能会造成威胁生命的冠状动脉血栓形成。因此，明确与斑块进展和破裂风险生物标志物对于预防冠状动脉血栓形成及CHD病人预后具有重要临床意义。动脉粥样硬化开始于婴幼儿时期并伴随终身，儿童期暴露于心血管危险因素，易在成年时期形成临床前动脉粥样硬化表型，增加心血管疾病相关事件的发生风险^［6］。近年来，冠心病的发病呈现年轻化趋势，人群中有相当高比例心血管不良事件不能用传统心血管危险因素解释。伴随着肠菌群以及与CHD相关基因的发现^［7-8］，参与动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的发生，独立于传统风险因素的生物标志物引起广泛关注。

肠道菌群紊乱不仅与胃肠道疾病有关，还可通过肠心轴、肠脑轴、菌-肠-脑-内分泌轴、肠-皮肤轴等影响心血管系统、神经系统、内分泌系统、皮肤等疾病的发生发展^［9-10］。肠道菌群通过不同的代谢途径产生多种对人体健康有重要作用的代谢产物。在某些特定情况下，肠道菌群及其代谢产物可通过肠上皮细胞进入血液循环系统进而推动疾病的发展。这些代谢物质参与斑块形成，促使动脉斑块更容易发生破裂。随着冠状动脉疾病严重程度进展，肠道菌群也可以出现进一步变化。本研究旨在总结肠道微生物和相关代谢产物在CHD发生和发展中的作用，进一步讨论潜在的治疗方法以恢复肠道微生物群改善CHD预后。

1 冠心病病人的肠道菌群结构

近年来，随着高通量测序技术以及分子和生物化学方法的出现，多项临床和基础研究已经证明冠状动脉疾病发生与某些特定肠道微生物菌株失调相关。Karlsson等^［11］使用鸟枪法测序技术，发现与健康对照相比，Collinsella菌在有症状的动脉粥样硬化病人中更丰富，而健康对照组Roseburia和Eubacterium含量更高。通过对肠道基因组功能进一步分析，表明肠道基因组通过改变宿主的炎症状态参与症状性动脉粥样硬化的发展。Emoto等^［12］使用末端限制性片段长度多态性和16S rRNA对肠道菌群进行测序，提出肠道微生物群改变是冠心病病人的诊断标志。一项对218例动脉粥样硬化性心血管疾病病人和187名健康对照者的粪便进行了宏基因测序研究，与对照组相比，冠状动脉粥样硬化病人肠杆菌科、口腔来源菌（链球菌）、Ruminococcus gnavus、Eggerthella lenta丰度增加明显，而产丁酸盐细菌及肠道常见细菌相对减少^［13］。Yoshida等^［14］研究发现，冠状动脉疾病病人中Bacteroides vulgatus和Bacteroides dorei的丰度显著低于有潜在冠状动脉风险的人群，而在动物实验发现拟杆菌可通过减少肠道微生物脂多糖的产生，进而有效改善内毒素血症，抑制促炎免疫反应，减轻动脉粥样硬化病变形成，这一研究以特定的拟杆菌属为基础，表明肠道菌群可能是一个新的治疗策略以预防和改善CHD。

肠道微生物多样性减低与动脉粥样硬化的严重程度相关。Menni等^［15］分析617名中年女性的颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）与肠道微生物组成成分之间的相关性。在调整传统危险后，肠道微生物多样性与PWV有明显的负相关关系，并且通过量化肠道菌群对动脉粥样硬化的影响，发现与代谢综合征和C反应蛋白（CRP）相比，肠道菌群与PWV关联更强，该研究提出对于那些无法通过传统危险因素解释的心血管事件，特别是在年轻个体和女性病人中，可通过分析肠道微生物群结构特征研究心血管疾病的发生发展。

以上肠道微生物与CHD相关的研究仅限于群体水平的研究，近期对CHD各亚组病人及个体肠道微生物进行了分析。Liu等^［16］对44例稳定性冠心病病人、80例不稳定型心绞痛病人、37例心肌梗死病人和40名健康人进行16S rRNA肠道菌群及血清代谢组学分析，发现随着冠心病严重程度不同，肠道菌群及其代谢物发生显著变化。有研究通过对传统危险因素相似的17例急性冠脉综合征（ACS）病人绘制热图，发现他们在代谢组特征方面具有异质性，表明一些ACS病人可能具有相似的临床特征，但其个体代谢水平存在偏差，潜在的生理状态和疾病轨迹并不相同^［17］，该研究分析了个体代谢水平，为CHD的个性化的风险分层和预防措施提供了依据。

2 肠道菌群在冠状动脉粥样硬化疾病中的作用

动脉粥样硬化是CHD发生的重要病理基础。研究表明，多种微生物如肺炎衣原体、巨细胞病毒、牙龈卟啉单胞菌、幽门螺杆菌、丙型肝炎病毒与CHD风险增加有关^［18-19］。这些微生物可通过直接作用于受损的血管内皮细胞参与斑块形成或者间接通过产生促炎介质、促动脉粥样硬化的代谢产物影响斑块进展。

2.1 肠道菌群直接参与动脉斑块形成

研究显示，细菌DNA存在于动脉粥样硬化斑块中，到目前为止，已经在粥样硬化斑块中检测出50多种不同的微生物DNA^［20］。Hansen等^［21］使用物种特异性探针原位杂交技术（PNA-FISH）在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人的冠状动脉病变抽吸的血栓中发现了完整细菌和细菌生物膜的存在，证实了细菌微生物菌落使血管壁更容易形成斑块进而导致心血管疾病的发生。Koren等^［20］使用16S rDNA对15例动脉粥样硬化病人斑块检测，发现来自肠道的拟杆菌属、毛螺菌属、肠杆菌等细菌DNA也在动脉粥样硬化的斑块中存在，并且DNA的量与动脉粥样硬化斑块中白细胞数量以及血浆胆固醇水平相关。另一项研究发现，在同一个体的动脉粥样硬化斑块和肠道菌群同时存在葡萄球菌属、变形杆菌、肺炎克雷伯菌和链球菌属^［22］。Kwun等^［23］通过对STIMI病人冠状动脉血栓斑块进行分析，发现在病人的冠状动脉血栓中观察到4个显著丰富肠道菌属，即大肠埃希氏菌、副拟杆菌属、克里斯滕森氏菌和拟杆菌属，通过对血栓微生物组与宿主微生物生态学之间的关联进行分析，发现肠道菌群的相对丰富度与冠状动脉血栓内细菌丰富度相关。这些研究结果说明肠道中的细菌促进动脉粥样硬化和血栓形成。

Lindskong Jonsson等^［24］通过对无症状和有症状病人颈动脉斑块及其周围部位进行组织学易损性研究，发现两组动脉粥样斑块内细菌总量和微生物构成无明显差别，临床特征与动脉粥样硬化斑块内微生物组成无相关性。可能是由于样本量小导致的，这一领域仍需进一步研究。

2.2 肠道微生物代谢产物参与动脉粥样硬化进展

2.2.1 三甲胺氮氧化物（TMAO）

先前的研究表明，血浆中TMAO与冠心病风险具有相关性，且该相关性独立于传统风险因素。但这些研究仅采用单一时间点获得的血浆TMAO浓度。一项前瞻性巢式病例对照研究对760名基线健康女性在第1次（1989—1990年）和第2次（2000—2002年）采血时测定血浆TMAO水平，计算TMAO的10年变化，结果显示，无论TMAO基线水平如何，10年间TMAO增加水平与冠心病风险增加显著相关，表明对血浆TMAO水平进行10年以上的重复评估有助于识别冠心病发病率高的人群^［25］。然而，另一项西挪威冠状动脉造影队列（WECAC：4 132例疑似冠心病病人随访时间分别为9.8年）和霍达兰德健康对照（HUSK 6 393名社区居民随访时间10.5年）研究发现，循环TMAO并不能预测冠心病病人或社区成人的长期全因、心血管或非心血管死亡率，这项大型研究不支持TMAO在一级或二级预防中对病人风险分层的作用^［26］。因此，仍需要进一步研究TMAO在心血管疾病中的作用。

红肉是一类富含肉碱的饮食。膳食红肉的摄入会增加罹患心血管事件的风险，关于红肉如何增加心血管事件的发生机制仍不明确。Buffa等^［27］确定了左旋肉碱→γ-丁基甜菜碱（γBB）→三甲胺转化的肠道微生物E.timonensis菌。16S rRNA分析显示，与非肉类饮食相比，食用红肉饮食后E.timonensis菌的水平显著增加，促进γBB向三甲胺的转化。通过进一步研究确定了E.timonensis菌参与转化的4个γBB 利用基因簇（gbuA，gbuB，gbuC 和 gbuE）。膳食红肉摄入后E.timonensis菌参与转化的基因丰度水平升高，伴随着血液 TMAO浓度增加，心血管疾病的风险增高，这项研究为预防和降低心血管事件的发生和死亡风险提供了新的依据。

2.2.2 苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）

PAGln是苯丙氨酸的肠道微生物代谢产物。苯丙氨酸存在于许多动物、植物来源的蛋白质中，研究表明，肠道微生物porA基因可将苯丙氨酸转化为苯乙酸，后者在宿主肝脏内被结合转化为PAGln^［28］。苯乙酰谷氨酰胺可作用于血小板，促进胶原依赖性的血小板黏附和聚集，从而增加冠状动脉血栓形成的风险。Nemet等^［29］通过非靶向代谢组学方法确定了苯乙酰谷氨酰胺与心血管疾病相关性，并在验证队列发现患有2型糖尿病和MACE的受试者血浆中含有较高的PAGln水平，研究通过利用遗传和药理学方法，发现PAGln与α₂A，α₂B和β₂-肾上腺素能受体相结合诱导血小板高应答反应，确定了PAGln与心血管疾病发病风险之间的机制，临床β受体阻滞剂治疗可减弱PAGln诱导的血栓风险升高，为CVD研究提供新的研究代谢途径。在对686例疑似冠心病的病人使用冠状动脉计算机断层血管造影（CCTA）评估苯乙酰谷氨酰胺与冠状动脉粥样硬化的严重程度关系的研究中，发现血浆PAGln与斑块负荷相关，但高血浆PAGln水平（≥3.25 μmol）不是高危斑块存在的独立预测因子^［30］。另一项研究发现，血浆PAGln水平升高与支架内狭窄和增生有关^［31］。这一发现从代谢组学角度间接证明了肠道菌群在CHD发生发展中的作用。

2.2.3 吲哚-3-丙酸（IPA）

肠道微生物产生的IPA是饮食色氨酸的代谢产物，通过促进胆固醇逆向转运、抗炎效应抑制动脉粥样硬化发展。在对30例CHD病人和30例匹配的相关对照进行横断面研究，微生物组学分析显示动脉粥样硬化病人肠道微生物代谢色氨酸的能力明显下降^［32］。梭状芽孢杆菌和链球菌是IPA代谢途径的关键微生物，在冠心病病人中丰富度下降程度与血清IPA水平显著相关。膳食补充IPA可抑制动脉粥样硬化进展，为CHD的诊断和治疗方法提供了新的靶点。一项前瞻性研究对1 829例CHD病人的血浆色氨酸和IPA水平进行分析，发现血浆色氨酸和 IPA 水平与心血管和全因死亡率风险降低显著相关^［33］。然而一项动物实验研究发现相反的结果，在给予标准饮食（SD）和西方饮食（WD）喂养的小鼠中分别补充相同剂量的IPA，色氨酸衍生的微生物代谢产物IPA不能降低西方饮食增加的心脏代谢风险，并且在标准饮食喂养的小鼠中IPA使糖耐量和动脉弹性受损^［34］。

3 治疗干预-靶向肠道菌群微生物组预防心血管疾病

随着对肠道微生物及其代谢产物对CHD致病机制和发展的理解，通过饮食干预、益生菌、抗生素应用等方法改变肠道微生物群已成为心血管疾病研究的热点。

3.1 益生菌

益生菌为活的细菌，通过促进有益菌的生长，抑制有害细菌的过度繁殖，改善肠道微生物组成使宿主受益。大多数的益生菌产品主要是乳杆菌和双歧杆菌。一项研究发现，口服植物乳杆菌299v可改善稳定性冠状动脉疾病病人的血管内皮功能^［35］。与常规治疗方案相比，乳酸双歧杆菌Probio-M8辅助治疗更有助于缓解CHD病人的抑郁和焦虑，并可显著降低白细胞介素-6和低密度脂蛋白胆固醇的血清水平，显著改善CHD病人相关临床症状，减少了心血管不良事件的发生^［36］。这项研究强调了调节肠-心/脑轴在冠心病治疗中的重要性，为冠心病相关疾病的发病机制和新的治疗方案提供了广泛和综合的观点。通过益生菌给药靶向调节肠道菌群可能是一个很有前途的策略，可以预防冠心病。

3.2 抗生素

一项研究发现，老年女性长时间使用抗生素（2个月以上）患心血管疾病的风险显著增加，在中年时期使用抗生素的时间较长，也与心血管疾病后续风险升高有关^［37］。一项动物实验研究通过在心肌梗死前给予小鼠抗生素处理，以耗尽小鼠肠道菌群，发现心肌梗死术后1周小鼠大量死亡，表明肠道菌群在心脏修复过程中起着不可或缺的作用^［38］。而另一项研究在小鼠心肌梗死后给予腹腔内注射多黏菌素B，与对照组相比，实验组小鼠血液循环中脂多糖减少，心肌梗死面积减少，提示心肌梗死后的心血管不良事件是由肠道微生物群转位进入体循环所驱动的^［39］。这一领域未来抑制特征性促炎肠道菌群，以保护肠道屏障和消除肠道细菌移位为目标的新治疗策略可能会减少甚至预防心肌梗死后的心血管事件。

3.3 粪便微生物菌群移植（FMT）

粪便微生物菌群移植是指将供者的粪便样本转移到病人体内，恢复健康肠道的生态功能。粪便移植用于治疗难辨梭状芽孢感染已得到证实，其还被用于治疗代谢综合征、自身免疫疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤等大量慢性疾病^［40-42］。粪便微生物移植在心血管疾病中应用证据有限，仍需进一步探索。

4 小 结

肠道菌群及其代谢物与CHD关系的临床和基础研究是有必要的，需要更深入了解肠道菌群代谢途径及其代谢产物在稳态和疾病状态中的信号传导机制。尽管高通量测序技术和分子生物学在表征和分析菌群及代谢产物方面取得了进展，但作用机制仍有待阐明，需大样本、多中心的研究进一步探索肠道菌群在冠心病预防、诊断、治疗中的地位。分析肠道菌群结构和特征有助于更深入了解冠状动脉疾病的发病机制。对于临床无法用传统心血管危险因素解释的心血管不良事件，肠道菌群及其代谢物个体化分析可能是一个新的突破口。

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（收稿日期：2023-01-30）

（本文编辑 王雅洁）