中药保护心脏微血管内皮细胞在慢性冠脉综合征治疗中的研究进展

葛昭 杨志华 刘洋希 王贤良

摘要 心脏微血管内皮细胞是心脏微血管系统的重要组成部分，在冠状动脉粥样硬化、急性心肌梗死后无复流及再灌注损伤、微血管性心绞痛、缺血性心律失常、心肌梗死后心力衰竭等慢性冠脉综合征（CCS）的发生发展的过程中具有重要作用。本研究基于当前证据对心脏微血管内皮细胞与CCS的发病机制以及中药复方及单体抑制心脏微血管内皮细胞损伤的相关研究机制进行综述，以期为临床提供参考。

关键词 慢性冠脉综合征；心脏微血管内皮细胞；中药复方；中药单体；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.013

基金项目 国家自然科学基金项目（No.82174326）；国家中医药传承创新团队项目（No.ZYYCXTD-C-202203）

作者单位 1.天津中医药大学第一附属医院（天津 300381）；2.天津中医药大学（天津 301617）

通讯作者 王贤良，E-mail：xlwang1981@126.com

引用信息 葛昭，杨志华，刘洋希，等.中药保护心脏微血管内皮细胞在慢性冠脉综合征治疗中的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（3）：475-481.

全球心血管病死亡人数呈逐年升高趋势，已成为全球首位死亡原因，严重危害人类健康^［1］。《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》首次将冠状动脉疾病重新分类为急性冠脉综合征（ACS）和慢性冠脉综合征（CCS），将CCS定义为除急性冠状动脉血栓形成以外的包括无症状心肌缺血、血管痉挛与微循环病变等疾病，更强调了对于冠心病的全程管理、多学科共同参与的综合治疗管理理念^［2］。

研究显示，位于冠状动脉循环系统末端的心脏微血管系统在CCS发生发展过程中发挥着重要作用，其中，心脏微血管内皮细胞（CMVECs）是心脏微血管系统的主要组成部分，在调节冠状动脉血流量、改善心肌灌注等维持心血管稳态中发挥至关重要的作用；此外，CMVECs亦可通过合成及释放多种活性物质发挥调节机体血管张力、体内血液离子浓度及物质代谢平衡等作用^［3］。因此，心脏微血管内皮功能障碍是导致包括心肌缺血在内的多种心血管疾病发病机制的重要原因，CMVECs损伤是导致内皮功能障碍的最主要原因，可影响心血管系统的血液灌注、减弱病变区域组织功能，与CCS的发生发展密切相关^［4］。本研究综述中药复方及单体改善CMVECs损伤机制的研究进展，以期为临床用药提供参考。

1 CMECs与CCS发病机制的研究进展

1.1 CMECs与冠状动脉粥样硬化

CAS是由多种病因导致的慢性炎症性疾病，是CCS发生发展的基础^［5］。CMECs损伤可促进炎性因子白细胞介素-8（IL-8）、细胞间黏附因子等分泌，进而促进斑块的形成，是促使动脉粥样硬化发生发展的始动环节^［6］。CMECs损伤后内皮素-1（ET-1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等含量急剧升高，进一步激活磷脂酶C（PKC）、胞外钙离子内流，导致冠状动脉血管收缩，诱发斑块破裂^［7］。此外，CMECs释放的血管内皮生长因子（VEGF）使斑块内血管新生增加，但细胞间不规则连接，稳定性较弱，导致更易斑块破裂，进而加剧冠状动脉粥样硬化的发展进程^［8］。

1.2 CMECs与心肌梗死后无复流及再灌注损伤（MIRI）

近年来，随着溶栓及介入技术的发展，斑块破裂引起的急性心肌缺血虽可通过介入治疗迅速开通闭塞血管，但由于缺血导致的区域微血管系统结构完整性破坏，治疗后缺血区域无复流发生率高达30%左右，影响预后^［9］。研究发现，CMECs作为心脏微循环系统的重要组成部分，CMECs损伤可能是诱发心肌梗死后无复流及心肌缺血再灌注损伤的因素之一^［10］。研究发现，急性心肌梗死再灌注后，梗死区域抗氧化指标明显降低，且无复流区域抗氧化指标较再灌注区降低更明显，表明缺血再灌注后梗死区域的氧化应激，损伤CMECs，促进心肌梗死后无复流的发生^［11］。研究显示，缺血再灌注可通过激活核转录因子-κB（NF-κB）途径，促进炎性因子及细胞黏附分子产生，加重血小板活化和聚集、细胞黏附，增加诱导CMECs表达纤维介素蛋白（FGL2）、纤维蛋白沉积，介导血管微血栓的形成，进而加重无复流区域的组织损伤^［12］。

1.3 CMECs与微血管性心绞痛

微血管性心绞痛是指由多种原因导致的冠状动脉微血管功能和（或）结构发生异常改变，进而影响心脏微循环灌注的一组临床综合征^［13］。在冠状动脉造影“正常或接近正常”的病人中，微血管性心绞痛是导致心肌缺血的主要原因^［14］。临床研究数据显示，在有心肌缺血症状但无阻塞性冠状动脉疾病的病人中，多达50%～65%的病人存在微血管性心绞痛^［15］。近年来，微血管性心绞痛成为缺血性心脏病领域研究的又一难点和热点^［16］。微血管性心绞痛病因及发病机制较复杂，微血管内皮功能障碍是冠状动脉微循环障碍的主要病理机制，改善受损的CMECs功能及促进其修复是治疗微血管性心绞痛的关键环节，研究表明，CMECs损伤是微血管性心绞痛发生发展的重要环节^［17］。CMECs损伤后在炎性因子白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的介导下引起血小板的黏附、凝聚，导致炎症反应及凝血过程的启动，促进血栓形成，发生微血管性心绞痛^［18］。

1.4 CMECs与缺血性心律失常

目前，对于缺血性心律失常的研究多集中于离子通道、交感/副交感神经失衡等领域^［19］。研究发现，CMECs分泌的内皮源型一氧化氮（NO）在缺血性心律失常发生中亦发挥着重要作用，作为内皮依赖性舒张因子，NO是血管舒张功能的重要调节剂，通过激活鸟苷酸环化酶信号通路、阻止平滑肌激活，在内皮依赖性调节冠状动脉微血管张力中起关键作用^［20］。动物实验表明，NO抑制剂能够使MIRI大鼠缺血性心律失常发生率增加，其发挥抗缺血性心律失常作用可能通过调节环磷酸鸟苷（cGMP）介导的信号通路，降低交感神经兴奋等实现^［21］。

1.5 CMECs与心肌梗死后心力衰竭

心肌梗死后的心力衰竭是临床心力衰竭中较常见的类型之一，心室重塑的发生、神经内分泌系统的激活是其主要的发病机制^［22］。内皮功能障碍是心力衰竭的重要病理生理机制之一，CMECs损伤与心室重塑关系密切，CMECs发生损伤后，在维持血管张力中发挥着关键作用的NO生成减少、ET-1合成显著增多，ET-1的分泌增加能够介导心肌病变模型电生理的重构，并促使心肌病变向心力衰竭方向发展，发生心室重塑，加速急性心肌梗死后的心力衰竭进程^［23-25］。此外，NO^-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-cGMP信号通路是心力衰竭治疗研究的重要干预靶点。sGC激动剂具有独特的双重作用机制，当体内NO充足时，可通过提高sGC对内源性NO的敏感性，稳定NO-sGC的结合，升高体内cGMP水平，引起平滑肌松弛和血管舒张以及抗炎、抗增殖；当体内NO水平不足时，sGCS可直接激活sGC，生成cGMP，因此，sGC激动剂不依赖体内NO的水平^［26］。研究证实，sGC激动剂利奥西呱能有效改善5-磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）疗效欠佳的肺动脉高压病人的心功能^［27］。

2 中药改善CMECs损伤治疗CCS的研究进展

2.1 中药干预动脉粥样硬化

2.1.1 中药复方

2.1.1.1 通心络胶囊

炎症反应是动脉粥样硬化发生发展的病理生理基础之一，被视为继降脂治疗后进一步降低动脉硬化心血管疾病残余风险的又一干预靶点^［28］。研究显示，在强化他汀治疗基础上，白细胞介素-1β（1L-1β）单克隆抗体卡纳单抗可将心肌梗死后再次心血管事件的发生风险降低15%，但由于其价格昂贵和不良反应多，难以用于临床^［29］。中药复方通心络胶囊是吴以岭院士基于脉络学说理论研制的中成药，由人参、赤芍、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、降香、冰片等药物组成，共奏益气活血、化瘀通络之功。研究表明，通心络胶囊可通过干预5-单磷酸腺苷活化蛋白激酶介导的抗氧化系统的活化程度，改善脂肪酸诱导的CMECs损伤及功能，显著降低可溶性CD40L（sCD40L）、基质金属蛋白酶（MMP）-9水平及机体炎症反应，发挥稳定易损斑块的作用，进而达到保护心肌的作用^［30-32］。此外，栗艳婵等^［33］研究显示，通心络胶囊能可抑制NF-κB表达发挥抑制动脉粥样硬化进程的作用。

2.1.1.2 大黄虫丸

大黄虫丸首载于张仲景的《金匮要略》，该方由熟大黄、黄芩、生地黄、虫、水蛭、蛴螬、虻虫、桃仁、杏仁、芍药、干漆、甘草12味药物组成，具有疏通经络、破瘀生新、缓中补虚之功。临床多用于血瘀证之胸痹心痛病。大黄虫丸可以升高动脉粥样硬化大鼠血清NO含量、减轻炎性因子表达，发挥抑制CMECs损伤、保护内皮功能等功效^［34］。

2.1.1.3 活血化瘀方

余文珍等^［35］研究认为，由桃仁12 g、红花9 g、当归9 g、生地黄9 g、牛膝9 g、川芎6 g组成的活血化瘀方可升高损伤血管中VEGF mRNA基因表达水平，发挥抑制CMECs损伤、干预动脉粥样硬化进程的作用。

2.1.2 中药单体

2.1.2.1 灯盏花素

灯盏花素是中药灯盏花的一种黄酮类提取物，具有活血化瘀、通经活络之效，药理研究表明其具有扩张血管、改善微循环、降低血液黏滞度的作用^［36］。陈建萍等^［37］研究发现，灯盏花素可通过抑制炎症反应、氧化应激反应发挥抑制CMECs损伤、干预动脉粥样硬化进程的作用。

2.1.2.2 淫羊藿总黄酮

淫羊藿又称仙灵脾，味辛甘，性温，具有温肾壮阳、祛风除湿之效，淫羊藿总黄酮是一种黄酮类提取物，药理研究表明其可抑制CMECs损伤，减轻动脉粥样硬化大鼠的炎症反应^［38］。

2.1.2.3 其他单体

研究发现，丹参素钠、白藜芦醇、黄芪多糖、大蒜素等具有对内皮细胞产生血管活性物质的调控作用；二氢杨梅素、白藜芦醇、黄芪甲苷、丹参酮ⅡA等重要单体通过抑制CMECs凋亡发挥延缓动脉粥样硬化进程的作用^［39］。

2.2 中药干预心肌梗死后无再流及MIRI

2.2.1 通心络胶囊

CMECs损伤是心肌梗死后无复流和MIRI产生的共同机制^［40］。临床研究表明，中药通心络胶囊可减轻ACS病人经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后无复流，减少梗死区域面积^［41］。实验研究证实，中药通心络胶囊可通过上调磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路中人缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白表达水平，降低缺氧所致CMECs凋亡率^［42］。在MIRI动物模型中研究发现，通心络胶囊可通过增加MIRI区域内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增加NO合成，增加心肌组织中总超氧化物歧化酶（T-SOD）含量，达到保护CMECs的作用^［43］。

2.2.2 生脉散

生脉散首载于张元素的《医学启源》，该方以人参、麦冬、五味子之精当配伍，一补一润一敛之巧妙组方，具益气生津、敛阴止汗之功。生脉散可以抑制心肌缺血再灌注损伤引起的血清酶升高，减轻氧化应激损伤及炎性因子表达，发挥CMECs保护作用^［44］。

2.2.3 黄连解毒汤

黄连解毒汤首载于唐代《外台秘要》，以黄连、黄芩、黄柏、栀子组成，具有清热解毒之效。付晓春等^［45］研究认为，黄连解毒汤可通过抑制NF-κB诱导激酶（NIK）、抑制性κB激酶β（IKKβ）水平的表达、减少核因子κB抑制剂（IκB-α）蛋白的磷酸化降解、抑制NF-κB的过度活化，发挥抑制心肌缺血再灌注损伤作用。

2.2.4 冠心康

王丽娜等^［46］研究发现，冠心康对MIRI大鼠的心肌功能有保护作用，可能与降低炎症反应及抑制CMECs凋亡有关。

2.2.5 中药单体

2.2.5.1 丹酚酸B

研究发现，丹酚酸B通过调控PI3K/AKT信号通路、上调B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）和磷酸化的蛋白激酶B（p-AKT）蛋白表达而下调Bcl-2相关X蛋白（Bax）、半胱氨酶蛋白酶（Caspase-3），抑制CMECs凋亡，从而改善MIRI^［47］。

2.2.5.2 姜黄素（Cur）

姜黄素是中药姜黄的主要活性成分，因具有极强的抗炎、抗氧化和抗微生物等特性，在多种疾病中表现出显著功效^［48］。在心脏保护方面，姜黄素对动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤及高胆固醇血症等均有良好效果^［49］。何传飞等^［50］实验研究显示，姜黄素可缩小大鼠心肌梗死面积，发挥减轻小鼠氧化应激损伤的作用。

2.3 中药干预微血管性心绞痛

2.3.1 中药复方

炎症反应是导致微血管性心绞痛的重要机制之一。PI3K/AKT参与细胞存活、增殖和凋亡的重要生理功能，PI3K通过激活AKT导致雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化，mTOR是细胞生长和代谢的关键调节剂，磷酸化的mTOR抑制是由局部缺血诱导的瞬时自噬，自噬相关蛋白Atg5、Beclin-1的表达水平可以反映细胞自噬起始阶段的变化情况^［51］。

2.3.1.1 通心络胶囊

研究显示，中药通心络胶囊可降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、内皮素（ET）含量，升高白介素-10（IL-10）、NO含量，其可通过抗感染治疗微血管性心绞痛^［52］。

2.3.1.2 麝香保心丸

麝香保心丸由苏合香丸化裁而来，主要由麝香、蟾酥、牛黄、肉桂、人参、冰片和苏合香等中药构成，共奏芳香温通、益气强心、清心解毒之功效。麝香保心丸可通过提高NO和一氧化氮合酶水平，抑制ET-1诱导的血管平滑肌细胞增殖，改善血管内皮功能，舒张冠状动脉^［53］。

2.3.1.3 天香丹颗粒

天香丹颗粒由红景天、唇香草等药物组成，全方共奏益气补虚、和血通络、化痰散结之效。殷建明等^［54］研究显示，天香丹颗粒可抑制氧自由基、升高微血管性心绞痛病人血清中T-SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，抑制丙二醛（MDA）的表达，发挥治疗微血管性心绞痛的作用。

2.3.1.4 益气活血方

郭书文等^［55］观察益气活血方（黄芪、当归、三七、川芎）可显著降低SD大鼠心肌损伤程度，同时增加内皮细胞分泌的NO含量，减少ET-1、血管内假性血友病因子（vWF）、内皮细胞蛋白C受体（EPCR）、血栓调节蛋白（TM）含量。

2.3.1.5 搜风祛痰方

搜风祛痰中药含药血清通过上调CMECs中PI3K P85、AKT mRNA、磷酸化的磷脂酰肌醇3激酶（p-PI3K） P85、p-AKT蛋白表达及p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT值，抑制线粒体凋亡，抑制CMECs炎症反应，改善微血管性心绞痛，其机制可能与调控PI3K/AKT、IKK/NF-κB信号通路相关^［56-57］。

2.3.2 中药单体

Zhou等^［58］利用体外细胞培养研究发现，黄芪多糖可通过调节PI3K/AKT/eNOS信号通路抑制大鼠CMECs凋亡，从而改善微血管性心绞痛。

2.4 中药干预缺血性心律失常

2.4.1 中药复方

2.4.1.1 参松养心胶囊

参松养心胶囊是吴以岭教授在生脉散联合定心汤基础上，结合临床经验加减化裁而成，主要由人参、麦冬、五味子、桑寄生、山茱萸、酸枣仁、甘松、龙骨、丹参、赤芍、黄连、土鳖虫等药物组成，诸药合用共奏益气养阴、活血通络、清心安神之功。临床研究显示，参松养心胶囊在发挥抗心律失常的同时可以改善心肌微循环，增加心肌血液供应，显著改善冠心病病人的心肌缺血程度，增强心肌收缩力^［59］。

2.4.1.2 养心定悸胶囊

养心定悸胶囊由古方炙甘草汤化裁而来，由炙甘草、地黄、麦冬、红参、阿胶、黑芝麻、大枣、桂枝、生姜组成，具有益血养气，定悸复脉的功效。卢炜等^［60］研究认为，养心定悸胶囊可降低TNF-α、IL-6及高敏反应C蛋白（hs-CRP）等炎性因子的表达、下调ET-1及血管性血友病因子（vWF）水平，上调NO水平，从而达到保护心肌的作用。郭子静等^［61］建立异丙肾上腺素（ISO）注射诱导的缺血性心律失常的大鼠模型，结果显示，养心定悸胶囊减少心肌细胞损伤的机制可能与抑制氧化应激反应和炎症反应有关。

2.4.1.3 丹红注射液

丹红注射液是以丹参、红花为主要成分提取的复方制剂，具活血化瘀、通脉舒络之功。王佩等^［62］建立心肌缺血再灌注大鼠模型，结果显示，丹红注射液可缩小心肌梗死面积，抑制心肌细胞凋亡，其机制可能与激活PI3K/AKT信号通路有关。

2.4.2 中药单体

2.4.2.1 丹参酮ⅡA

研究表明，丹参酮ⅡA可降低心肌梗死后死亡与缺血性心律失常的发生，其治疗缺血性心脏疾病的作用机制可能与降低miRNA-1有关^［63］；进一步实验显示，丹参酮ⅡA对p38 MAPK介导的miRNA-1上调具有抑制作用，继而逆转其对缝隙连接蛋白43（Cx^-43）翻译的抑制作用，抑制心肌细胞凋亡与自噬，发挥保护缺血心肌作用^［64］。

2.4.2.2 黄连素

陈凯等^［65］建立大鼠心肌缺血再灌注模型，发现黄连素可降低大鼠血浆中心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）的水平，发挥改善心脏功能的作用。曹雪明等^［66］建立心肌缺血再灌注模型，发现黄连素可以通过诱导自噬调节线粒体功能，进而保护心肌细胞。

2.5 中药复方干预心肌梗死后心力衰竭

2.5.1 芪苈强心胶囊

中医治疗心力衰竭以益气活血为主，兼以养阴、温阳、化痰、利水^［67］。芪苈强心胶囊作为中成药治疗心力衰竭的代表，已有多项研究证实其在心肌梗死后心力衰竭治疗中的有效性和安全性，尤其在降低ET、升高NO、改善病人心功能及生活质量方面发挥独特优势^［68-69］。同时动物实验证实，芪苈强心胶囊可通过激活AMPK/eNOS通路增加eNOS表达保护CMECs，改善心肌能量代谢，进而改善心力衰竭大鼠的血流动力学^［70-71］。陈图刚等^［72］研究显示，芪参益气滴丸可能通过降低IL-6水平，抑制心肌炎症反应，改善心肌重构，延缓心力衰竭进展。

2.5.2 麝香保心丸

麝香保心丸由苏合香丸化裁而来，主要由麝香、蟾酥、牛黄、肉桂、人参、冰片和苏合香等中药构成，共奏芳香温通、益气强心、清心解毒之功效。吴志雄等^［73］采用腹主动脉缩窄法建立大鼠心力衰竭模型，发现麝香保心丸可以改善心力衰竭大鼠的心肌重构，上调Cx43表达，进而改善心功能。

2.5.3 刺五加注射液

刺五加注射液是刺五加经水醇法提取制成的灭菌制剂。张珊等^［74］研究显示，刺五加注射液能增强心脏收缩功能，减轻心肌组织损伤，其机制可能与刺五加注射液可减轻氧化应激损伤，并通过调节Bax/Bcl-2凋亡调节相关酶的表达，进而抑制受损心肌细胞凋亡有关。

2.5.4 生脉注射液

生脉注射液来源于古方生脉散，是从红参、麦冬、五味子中提取有效成分制成的中药注射液，三药合用，一补一清一敛，共奏益气生津、养阴敛汗之功。研究显示，生脉注射液能明显改善大鼠左室射血分数（LVEF），降低血清酶和脂质氧化产物MDA水平，提高T-SOD）活力，减轻氧化应激损伤，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子的表达，进而达到保护心肌细胞的作用^［75］。

3 小结与展望

目前，治疗CCS的药物有β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类、钙离子通道阻滞剂等，具有缓解心绞痛的作用，但仍有很多CCS病人因胸痛反复住院和行冠状动脉造影术，严重影响病人的生活质量，多项研究均表明，在优化药物治疗的基础上血运重建治疗对于降低CCS病人的死亡率未见显著优势。国内外学者对中医药防治心血管病作用机制进行了大量研究。在当前治疗的基础上从改善内皮功能角度探索中医药干预CCS的发生、发展机制是研究的热点。从临床随机对照试验到分子基因通路水平，对其机制进行分子生物学的深入研究，证实中药合理抑制心脏微血管内皮细胞损伤作用确切，在治疗CCS方面具有一定的优势，尤其对于益气活血类中药如通心络胶囊、芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊等其药理学研究均揭示了其在抑制内皮细胞损伤方面的作用机制。但中药抑制内皮细胞损伤的分子学机制十分复杂，且中医药具有多靶点、多环节的机制特点，如何从整体上探讨中药对抑制心脏微血管内皮细胞的网络式调控机制是当前需要研究和完善的重点问题。

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（收稿日期：2022-08-31）

（本文编辑 邹丽）