基于数据挖掘分析孙伟治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症用药规律❋

谢佳东,何伟明,赵玉凤,何佳怡,胡孔法,5△,孙 伟

(1.南京中医药大学人工智能与信息技术学院,南京 210023;2.江苏省中医院,南京 210029;3. 南京中医药大学附属医院,南京 210029;4.中国中医科学院中医药数据中心,北京 100700;5.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心, 南京 210023)

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)指肾脏结构或功能异常,诊断标准为肾脏损伤标志白蛋白尿、尿沉渣等异常,或肾小球滤过率降低小于 60 mL/(min·1.73 m3)等任意一项指标持续超过三个月[1]。随着肾小球滤过率的下降,通常伴发着不同程度的高尿酸血症(hyperuricemia,HUA),而HUA与CKD的发生发展存在关联[2]。2007—2008年美国国家健康与营养调查数据的分析显示：在慢性肾脏病合并高尿酸血症患者中,CKD分期≥3期的患病男女比例分别为16%和31.4%[3]。我国的研究数据表明CKD患者中HUA的发病率约为31.9%[4]。而专业机构在指南中,对慢性肾脏病合并高尿酸血症提出了不同的治疗建议[5-6]。

中医药在治疗肾脏病方面积累了丰富的经验,是临床治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的有效补充。根据临床表现,本病可归属于中医学痹病、白虎历节、水肿等范畴[7-8]。孙伟教授是江苏省名中医、博士研究生导师,对中医药治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症有着丰富的临床辨治经验,临床效果显著。本文采用数理统计、频繁模式挖掘、复杂网络、聚类分析算法等数据挖掘手段[9],对孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的门诊处方进行挖掘,以期阐明其学术思想及用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年至2022年期间孙伟教授于江苏省中医院(南京中医药大学附属医院)肾内科门诊治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的中药处方。

1.2 纳入标准

参照KDIGO临床实践指南及《高尿酸血症和痛风病症结合诊疗指南(2021-01-20)》[10],临床诊断为“慢性肾脏病合并高尿酸血症”的患者;病历资料包含四诊、处方、口服中药汤剂与血生化尿酸检测信息。针对多次就诊患者,仅选取首诊处方。

1.3 排除标准

病历资料中,中药汤剂用药不明确、不完整的处方;诊治医师非孙伟的处方。

1.4 数据规范与录入

依据《中华人民共和国药典》(2020版)[11],对纳入的中药进行规范化命名。如将“旱莲草”规范为“墨旱莲”,“川断肉”规范为“续断”,“老苏梗”更改为“紫苏梗”等。纳入病历与规范后的处方存储至MySQL数据库,并进行数据核对,以确保数据的完整性与准确性。

1.5 数据挖掘

基于MySQL构建处方数据库,采用SPSS 22.0统计药物频数、药物性味归经,对孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症处方进行层次聚类分析,通过Apache Echarts 5.3绘制高频药物类别桑基图、性味归经雷达图;使用频繁模式挖掘(frequent pattern growth,FP-Growth)构建频繁模式树(frequent pattern tree,FP-Tree)探寻药物频繁模式;运用Cytoscope 3.9.1进行复杂网络分析,从而探讨孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的用药规律。

2 结果

收集孙伟教授门诊病历,共纳入处方349首,包含中药143味,单方中药数目最多为30味,总用药频数8 438次。

2.1 高频药物频数统计

治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症用药频数≥100次的高频中药有28味,包括黄芪、紫苏梗、石韦、白术、虎杖等,见表1。

表1 处方中使用频数100以上的高频药物

依据《中药学》[12]教材对28味高频药物进行归类,一级分类包含8类。补虚药：黄芪、白术、党参、山药、杜仲、续断、菟丝子、黄精、淫羊藿、当归;利水渗湿药：石韦、虎杖、玉米须、茵陈、茯苓皮;活血化瘀药：郁金、川芎、鬼箭羽、牛膝;解表药：紫苏梗;清热药：土茯苓、白花蛇舌草、六月雪、积雪草;祛风湿药：穿山龙、威灵仙;收涩药：荷叶;化湿药：苍术。高频药物以补虚药(2 603次,39.08%)、利水渗湿药(1 143次,17.16%)、活血化瘀药(979次,14.70%)、清热药(822次,12.34%)为主,借助Apache Echarts绘制高频药物类别桑基图,见图1。

图1 治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症处方中使用频数≥100次的高频药物类别桑基图

2.2 药物性味归经分析

对全部药物的药性、药味与归经进行统计,通过Apache Echarts绘制治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症药物的性、味、归经雷达图,由图2可见,治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的药物性味以温(3 553次,42.11%)、寒(2 411次,28.57%)、平(2 027次,24.02%)、甘(4 587次,33.85%)、苦(4 272次,31.53%)、辛(3 470次,25.61%)居多,多归属肝(5 131次,24.51%)、脾(3 994次,19.08%)、肺(3 118次,14.90%)、肾(2 534次,12.11%)、胃(1 932次,9.23%)经。

图2 治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症药物性、味、归经雷达图

2.3 药物组合及关联分析

基于FP-Growth算法设定最小支持度计数为250即支持度为71.63%,构建治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症FP-Tree,见图3。图中左侧为频繁项头表,记录了频繁单项集中药、支持度计数以及节点链,通过节点链即表中虚线箭头指引可以快速访问其在右侧FP-Tree中的节点位置。根据FP-Tree探寻每一味中药的条件模式基,并构建条件FP-Tree,获取频繁模式。通过计算选取典型频繁模式如下：{杜仲,续断：310}、{石韦,土茯苓：250}、{川芎,当归,郁金：284}{党参,白术,紫苏梗,黄芪：334}。

图3 治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症药物频繁模式树(FP-Tree)图

2.4 核心药物复杂网络

为了更全面地反映中药项集之间的关联性和依存性,运用Cytoscope 3.9.1构建核心中药共现网络,见图4。网络中节点越大,颜色越深,显示药物的中药连接度越高;连线越粗,色彩越深,表示相连药物共现次数越多。分析计算药物的拓扑属性值,见表2,包括中药连接度(Degree)、中药中介中心性、中药接近中心性,按照Degree由高到低排列,中药连接度越高,表明该药物与其他药物之间的联系越多,其在整体网络中作用越强[13-14]。

图4 治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的核心中药共现网络图

表2 治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的核心中药拓扑属性值(Degree≥80)

2.5 聚类分析

通过SPSS 22对用药频数≥100的高频药物进行系统聚类分析,绘制垂直谱系图见图5。图中横轴表示“欧式平方距离”,中药相聚的欧式平方距离越小,共性越大。其中药物功效相似者优先聚类,设置欧式平方距离为10,可聚为9类,2味及以上的药物组合有5类,见表3,通过聚类分析核心中药,直观地显示孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的用药规律,便于从中提取药物配伍的隐藏信息[15]。

图5 高频药物(频数≥100)聚类分析谱系图

表3 高频药物(频数≥100)聚类分析表

3 讨论

慢性肾脏病合并高尿酸血症在中医可归入“痹症”“水肿”“伏邪”等范畴[10,16],中医理论认为CKD多因年老体衰、久病导致脾肾两虚,湿、热、瘀等病邪蕴内。《黄帝内经》云“正气存内,邪不可干”。脾肾两虚为肾脏病的核心病机,脾虚失于健运,肾虚失于气化,则水液运化失常[17],聚而成湿,湿邪日久化热,或外感热邪入里,或肝郁化热,湿热胶结,日久变生浊毒。脾肾虚则气行无力,血运失常,瘀血乃成。湿、浊、热、毒、瘀等病邪内蕴肾络,致肾气化功能进一步减弱,湿、热、浊难以排出体外,血检可见尿酸升高,严重者流注关节、肌肉,造成气血运行不畅,经络阻塞而形成痹痛。孙伟教授治疗本病经验丰富,他归纳本病的主要病机是本虚标实,本虚即肾虚,标实即湿浊毒瘀,并将其概括为“肾虚湿(浊)瘀”[18]。用药以益肾健脾、清利解毒、和络泄浊为主。本研究通过数据挖掘手段对孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的门诊处方进行挖掘,从而详细阐明其学术思想及用药规律。

研究显示,孙伟教授治疗本病的常用药物为黄芪、紫苏梗、白术、石韦、郁金、虎杖、党参、杜仲、当归、续断、川芎、土茯苓。其中黄芪、白术、苍术、山药、党参、杜仲、续断补气健脾益肾,石韦、郁金清利解毒,当归、川芎、虎杖、紫苏梗和络泄浊。大量现代药理学研究证实了以上中药具有保护肾脏病、降尿酸作用[19]。

黄芪作为高频药物之首,具有大补肾脏元气的功效,被称为补气圣药,在慢性肾脏病的治疗中发挥重要作用[20]。现代研究显示黄芪可改善蛋白质及脂代谢紊乱,减轻尿蛋白。党参擅补脾肺之气,《本草正义》载其补脾养胃、润肺生津、健运中气[21]。研究显示,目前治疗肾脏病中药方剂半数包含党参。白术味苦,性温,具补脾健胃、燥湿利水之功,《神农本草经疏》言白术为除风痹之上药[22],《珍珠囊补遗药性赋》载“强脾胃,有进食之效”[23]。白术治疗肾脏病多配伍其他药物,常作为辅助药物,研究提示在治疗肾脏病的方剂中加上白术可提升方剂的治疗效果。苍术除健脾外,尚有燥湿之效,常与白术共同或替换使用,山药是治疗虚证的重要药物,可治“一切虚劳”。在临床实践中,黄芪、党参、白术、苍术、山药被用来补益脾肾之气。杜仲味甘,性温。可补肝肾、强筋骨、益精气、强肾志,可治肝肾不足、精气亏损所致腰膝酸痛、小便频数,亦治疗肾虚下元不固,以致遗精、胎漏等症。续断既补肝肾又通血脉,可治四肢关节肿痛。这些补肾气、补肾阳药物的广泛使用提示孙伟教授在治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症时以补为先。中医理论认为正虚邪扰是本病的发病原因,其中以脾肾衰败为本。先天肾精转化肾气,包括肾阳、肾阴,肾中阴阳亏虚,累及脾肺等脏。因此,孙伟教授在治疗时尤重视益肾,通过黄芪大补肾元,维护肾气,以杜仲、续断等填补肾中精气亏虚,辅以白术、党参等补气健脾,临证之时,可根据肾阴肾阳的亏损情形,加以菟丝子、女贞子、墨旱莲等调整肾阴肾阳,诸药相合,共达补肾益气健脾之效,以扶正祛邪,改善肾脏损伤,促进尿酸正常代谢。

慢性肾脏病高尿酸血症的产生为湿浊内阻所致。湿浊之毒稽留不行,蕴久化热,蒸灼气血,终酿瘀热浊毒,毒滞成瘀,可见关节红肿热痛而不可忍[18]。故孙伟教授认为本病的治疗应以清利泄浊化瘀为主,清利即清湿热、利小便,化瘀需行气活血、和络止痛。根据对高频药物的研究,石韦、土茯苓、虎杖是常用的清利药,石韦甘苦微寒,有清肺泄热、利水通淋之效,临床用于肾炎有一定疗效。土茯苓是临床和研究中使用率最高的降尿酸中药,可解毒除湿、通利关节、搜剔湿热蕴毒[24]。虎杖利湿退黄,以清利湿热为主,解毒散瘀为辅。《药性论》论其“压一切热毒”[25],临床用于肾炎疗效显著。理气活血方面,则常用当归、川芎、紫苏、郁金。当归为补血圣药,气血互生,当归补血养血、化瘀生新,对气虚血瘀者疗效更佳,郁金活血止痛、疏肝行气,川芎功同郁金,活血行气,具有拮抗内皮素引起的肾血管收缩,抗炎、抗氧化,减少尿蛋白等作用。紫苏梗性缓,疏肝顺气,既防补气太过,又能和胃健脾。值得说明的是这些高频药物正是复杂网络提示的处方,说明这些药物在孙伟教授治疗此病中扮演核心角色。初步揭示了益肾健脾、清热利湿解毒、活血和络是孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的主要学术思想。

从药物性味归经分析结果上看,孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症多用甘温、苦寒的药物。本病病机根本在于脾肾气虚、本虚标实、寒热错杂,甘温平补可温阳益气固本,符合治病求本之义,配合苦寒药物清热利湿,又可制约重用温性药物所致虚火燥热。归经多入肝、脾、肺、肾经,本病病本在脾肾,标邪主为湿浊,治疗以益气固本,重在脾肾,补肾兼需补肝,利湿泄浊,通调水道以治脾、肺、肾为主,然水道之通仰赖于气机通畅,虽已平补,亦有阻滞气机之弊,因此针对肝经治疗起重要辅助作用。

进一步分析孙伟教授治疗本病的常用药对组合,频繁模式提示的结果显示,常用的中药组合主要有4组,黄芪-白术-党参-紫苏梗,健脾益肾,补气理气。其中黄芪是治疗慢性肾脏病最重要的药物之一,主要配伍白术、党参,治疗多种慢性肾脏病及并发症。临床实践中,黄芪、党参、白术常被用来补益脾肾,《仁斋直指方论·血营气卫论》曰“气行则血行,气止则血止,气温则血滑,气寒则血凝”[26],补气不忘理气,故而加入紫苏梗理气又有和胃之功,可谓一石二鸟。杜仲-续断,杜仲续断配伍,出自《赤水玄珠》,方为杜仲丸[27]。《神农本草经疏》言杜仲为“补中,益精气,坚筋骨,强志”[22]。续断兼入气血,能宣行百脉,通利关节,此二药配伍既能益精气,又宣脉和络,通利关节,对于肾脏病合并高尿酸血症最为合适。石韦-土茯苓,石韦擅利尿通淋,又能清肺、膀胱热,肺热清,则水道通,土茯苓长于清热解毒,又可利湿入络,搜剔深入湿毒,此药对可扫荡下焦,关节等深藏湿热病邪。当归-川芎-郁金,当归补血活血,川芎、郁金行气活血,此药对可补血活血,且补而不滞。此气血双调,可使阴阳平和、疾病转愈,《侣山堂类辩》指出“凡病当先却其邪,调其血气,顺其所道,通其所稽,阴阳和平而正气自复”[28]。

对高频药物的聚类结果进行分组分析,组1为孙伟教授治疗慢性肾脏病的基础组方,与高频药物复杂网络的结果相似。组2茵陈、黄精为清热利湿药物与补脾肾的组合,黄精入脾、肺、肾三脏,可气阴双补,茵陈清中下焦湿热解毒,可在湿热较重,气阴两伤时使用。组3六月雪、鬼箭羽、荷叶、穿山龙、白花蛇舌草、土茯苓、积雪草为清热解毒泄浊组方,均能清热利湿解毒,用于下焦湿热。组4为开闭达郁,发阳逐邪组方干姜、香附、淫羊藿、菟丝子,可温通阳气,去恶养新,有反佐生新之义,如《本草纲目》载：盖干姜性热而辛散,能引血药入血分,气药入气分。又能去恶养新,有阳生阴长之意[29]。组5、组6皆为利湿组方,药理上具有促进尿酸排泄、抑制尿酸合成的作用,组5泽兰、泽泻功能行水活血,国医大师朱良春常用此药组治疗高尿酸血症;组6玉米须、茯苓皮长于淡渗利湿,同样被广泛使用于高尿酸血症的治疗,此品甘淡渗利,可使邪去而正不伤。

综上,本文基于数据挖掘方法对孙伟教授治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症的高频药物、常用药对及组方进行了全面总结,研究结果表明孙伟教授治疗本病以益肾健脾、清利泄浊、理气和络为主,用药时注意寒热并用、气血双调,以期反佐生新,阴阳和平,其中益肾健脾多用黄芪、白术、党参、杜仲、续断等,清利泄浊常以石韦、土茯苓、虎杖,理气和络擅用紫苏、当归、川芎、郁金等。相信这些经验可为临床治疗本病提供参考。