1例利奈唑胺致迟发型超敏反应病例思考

王菲 王颖琳 刘雪艳

【摘要】 临床药师会诊1例64岁男性患者，因颌下间隙（双侧）感染住院，予利奈唑胺600 mg，1次 /12 h静脉输液。输注第6剂

利奈唑胺时患者面部皮肤紫红，嘴唇紫绀，前胸及后背大片皮疹伴显著出汗，心率加快。临床药师通过科学分析、全面评估，考虑与利奈唑胺不良反应有关，协助医师及时调整抗感染药物，制定个体化用药治疗方案和药学监护计划，对患者进行全程用药管理。患者上述不适症状缓解，感染得到有效控制，康复出院。临床药师通过药学会诊，综合分析评估患者病情，开展药学服务和临床实践，为临床合理用药提供技术支撑，保证患者用药安全，同时对利奈唑胺导致的过敏反应进行总结分析并对脱敏方案进行汇报。

【关键词】 利奈唑胺;皮疹;迟发型超敏反应;脱敏

文章编号：1672-1721（2024）05-0017-03     文献标志码：A     中国图书分类号：R969.3

利奈唑胺是2000年由美国食品和药物管理局（food and drug administration，FDA）批准上市的首个口恶唑烷酮类人工合成抗菌药，2007年在中国获批上市，为蛋白质合成抑制剂，具有时间依赖性且有较长的抗生素后效应，对革兰阳性细菌感染尤其是严重的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcusaureus，MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillinresistant staphylococus epidermidis，MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant streptococcus pneumonia，PRSP）和耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistanten-terococci，VRE）等具有良好效果。由于利奈唑胺在皮下脂肪，肌肉组织，肺、脑等组织中具有较强的穿透性和较佳的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/ pharmacodynamics，PK/PD）[1]，因此对于病情较重的皮肤软组织感染患者，能够迅速控制感染进展，治疗效果得到临床医生的普遍认可。不良反应方面常见于血小板减少、血乳酸中毒、肝功能异常等，但是迟发性过敏反应报告较少，本研究就1例颌下间隙感染患者使用利奈唑胺致迟发型超敏反应进行分析，报告如下。

1 病历资料

患者男性，64岁，因双侧颌下区肿胀1 d于2020年8月31日收住院。1 d前双侧颌下区出现肿痛，肿胀逐渐加重，皮肤张力大、发红，压痛明显，出现憋气，体温升高，最高38.5 ℃。2 d前有饮酒史。22年前因外伤致右食指缺失，当地医院行手术治疗，术后恢复可。15年前因外伤骨折，恢复可。无其他疾病，无特殊家族史，否认食物药物过敏史。

入院检查：体温36.3 ℃，脉搏92次/min，呼吸19次/min，血压104 mmHg/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。查体示双侧颌下区肿胀明显，表面皮肤紧张、发红，肿胀区域发硬，压痛感明显，扪及波动感，开口度约3 cm。双侧舌下口底未见明显肿胀，舌体未见抬高，无舌体僵硬、运动受限、口唇发绀、吞咽困难。14—17、24—27、34—36、44—47金属冠修复，边缘不密和，47缺失，咬合关系可。36叩（+），47叩（++）。腭及咽部未见异常，腮腺、颌下腺未见明显异常。

实验室检查：白细胞计数（white blood cell count，WBC）8.37×109/L，中性粒细胞比例（neutrophil ratio，NEUT%）85.4%，淋巴细胞百分率（lymphocyte percentage，LYM）9.6%，超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）65.35 mg/L，血清淀粉样蛋白（serumamyloid A，SAA）163.78 mg/L，红细胞计数（red blood cell count，RBC）5.43×1012/L，血红蛋白（hemoglobin，HGB）157 g/L，红细胞压积（hematocrit，HCT）46.5%，血小板总数（total platelet count，PLT）193×109/L，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）11 U/L，血钾3.5 mmol/L，钠134.6 mmol/L，血清肌酐（serum creatinine，CREA）92 μmol/L。

心电检查：窦性心律，正常心电图。

超声：颈部软组织回声增强，可见多发低回声，未见明显液化。

胸部平扫：双肺慢性炎症/纤维灶，右肺上中叶，左肺上叶纤维结灶。

口咽部平扫：颌下区及颈部皮下组织肿胀，炎症所致？双侧颌下腺所见，请结合临床。双侧上颌窦炎。

入院诊断：颌下间隙感染;慢性牙周炎;牙列缺损（下颌）;入院给予利奈唑胺0.6 g，1次/12 h静滴抗感染，特布他林+布地奈德+乙酰半胱氨酸雾化，地塞米松磷酸钠注射液10 mg静推1次，缓解肿胀。2020年9月2日患者下颌肿胀明显好转，晚8：00静滴利奈唑胺10 min，患者面部紫红，以嘴唇显著（嘴唇明显发紫），大汗淋漓，发热38 ℃，自觉心跳增快，心率88次/min（日常心率68～80次/min），家属予温水擦浴时发现患者前胸及后背有大片皮疹，予以停藥。次日患者肤色基本恢复正常，皮疹仍在。2020年8月31日—9月2日使用利奈唑胺期间体温反复，物理降温均可降至正常。2020年9月3日请临床药师会诊排查不良反应，调整抗感染方案。

2 会诊分析

该患者主诊断为颌下间隙感染，超声检查未见明显液化，入院时双侧颌下区皮肤紧张、肿胀发红，压痛明显，憋气，体温最高38.5 ℃，病情较为紧急，在脓肿部位没有液化不能充分引流的情况下，应及早经验性给予合理的抗感染治疗。该部位感染通常为多种病原体的混合感染，包括需氧菌和厌氧菌，最常见的病原体是A组β-溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌以及厌氧菌，且该部位感染进展较快，若治疗不及时容易引起纵隔感染、败血症、感染性休克等严重后果。因此，初始治疗方案应覆盖可能的病原菌且能够快速到达作用部位。利奈唑胺对革兰阳性球菌有强大的抗菌作用，包括葡萄球菌属、肠球菌属和链球菌属，对厌氧菌也具有抗菌活性，而且具有非常好的组织渗透性，故初始给予利奈唑胺抗感染治疗是合理的。在第6次输注利奈唑胺后患者出现面部紫红、嘴唇紫绀、前胸后背大片皮疹、大汗淋漓、心跳加快的症状。临床药师排查患者用药方案后，考虑面部紫红、皮疹、大汗、心率增快很可能是利奈唑胺导致的不良反应。

3 用药建议及转归（药学监护）

会诊当天，患者体温为37.7 ℃，WBC 7.71×109/L ，NEUT% 79.6%，LYM 11.9%，RBC 4.88×1012/L ，HGB 139 g/L，PLT 179×109/L ，hs-CRP 97.61 mg/L，SAA>320 mg/L，血钾3.35 mmol/L，钠132.3 mmol/L。利奈唑胺治疗期间发热间期有所延长，肿胀范围缩小，提示抗感染治疗有效，但考虑利奈唑胺的不良反应，可以更换其他备选方案，因此建议停用利奈唑胺。由于患者近1周内有饮酒史，无法使用头孢类药物，无基础疾病，既往身体素质良好，近期未使用过抗生素，建议临床调整为莫西沙星0.4 g，1次/d静滴，继续抗感染治疗。在使用莫西沙星期间需要监测心电图、电解质水平、神经系统不良反应和可能的过敏反应。换药后第2天，患者体温正常，停用利奈唑胺的第4天，皮疹明显消退，颜色变浅（未予特殊处置），并于2020年9月9日顺利出院。

4 总结

利奈唑胺不良反应主要表现在血液系统（血小板减少，白细胞及中性粒细胞减少，贫血）、神经系统（耳鸣，感觉异常，5-羟色胺综合征，视神经毒性）、消化系统（腹痛腹泻，胃肠道反应，恶心，黄疸，转氨酶升高）、乳酸升高、心血管系统（血压升高，心动过缓）、其他（皮疹，黑牙，黑毛舌）等。关于利奈唑胺使用几天后才出现皮疹、皮肤紫绀、心率增快的报道较少。

世界变态反应组织已推荐根据症状出现的时间将免疫性药物反应分为速发型和迟发型[2]。大多数迟发型反应在给药6 h后开始出现，且通常在治疗数日后出现，Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型免疫反应都被认为是迟发型反应。Ⅳ型反应通常是在暴露于致病药物后至少48～72 h延迟发作，甚至数日至数周。再次使用该药时，症状可能在24 h内出现。该反应症状发作的时间部分取决于药物激活的T细胞数量，这种应答为多克隆性，如果药物激活了大量的不同T细胞克隆，则症状会快速出现。由于大量的T细胞储存在皮肤内，涉及T细胞的反应均有显著的皮肤表现[3]。很多皮肤T细胞为已接触过抗原的效应性记忆细胞，这些细胞在免疫原性物质透过皮肤屏障或从循环扩散至皮肤时可迅速发生反应[4]。斑丘疹是迟发型药物反应最常见的形式之一，原因可能包括Ⅳ型免疫反应及其他机制。

利奈唑胺很少发生超敏反应，文献报道较少。免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介导的反应对利奈唑胺的即时超敏反应包括荨麻疹、皮肤潮红和血管性水肿等。一项研究显示，在接受利奈唑胺治疗的828例患者中，有1.7%的患者出现皮疹和瘙痒的症状，2例出现过敏样反应（1例伴大疱性手臂病变，1例伴咽喉肿胀）[5]。

BISHOP E等[6]報道显示，44例患者中有1例因利奈唑胺治疗出现严重皮疹，需要停药。YANG M等[7]研究报告1例患者在使用利奈唑胺治疗粪肠球菌感染后12 h出现血管性水肿和荨麻疹。目前尚没有标准化的皮肤测试试剂或体外试验能够评估其特异性的超敏性。由于利奈唑胺很少引起药物超敏反应，只有少数IgE介导的全身反应对这些抗生素的个体病例报告。不推荐常规评估和管理可能发生的超敏反应，而是在需要药物治疗且药物无法替代的情况下进行。

但是有文献报道利奈唑胺成功脱敏的病例，BAGWELL

A D等[8]提供了脱敏治疗方案，见表1。GUVENIR H等[9]采用了BAGWELL A D的方案，使用相同的3种利奈唑胺稀释溶液，总共经过13个步骤（从质量浓度为0.02 mg/mL的溶液中提取2个剂量，从质量浓度为0.2 mg/mL的溶液中提取4个剂量，从质量浓度为2 mg/mL的溶液中提取7个剂量），直到达到目标剂量10 mg/kg。CAWLEY M J等[10]治疗了1名耐多药屎肠球菌菌血症患者，口服利奈唑胺注射剂14个剂量递增的程序成功脱敏。以上所有患者都能成功地使用利奈唑胺而没有任何反应。因此，无利奈唑胺的替代治疗方案时，可尝试脱敏治疗后继续使用，以保证治疗的可及性。

该患者使用利奈唑胺出现迟发性过敏反应，临床药师经过用药排查，根据患者病情变化和临床表现制定个体化的治疗方案和监护计划，疗效较好，患者顺利出院。临床药师的积极干预保证了药物治疗的安全性和有效性。通过查阅文献，对利奈唑胺脱敏方案进行汇总，帮助临床医生认识利奈唑胺的脱敏治疗，在多耐药的细菌感染无其他替代方案时可尝试脱敏后继续使用。本案例中临床药师参与会诊，结合专业优势为临床提供不良反应判别，调整用药方案并进行全程药学监护，协助医师解决临床问题，促进临床安全合理用药。

参考文献

[1] 李春杏，付强，朱珠.利奈唑胺组织穿透性及在感染组织中的药效学[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20（3）：349-355.

[2] JOHANSSON S G，BIEBER T，DAHL R，et al.Revised nomenclature for allergy for global use：report of the nomenclature review committee of the world allergy organization，October 2003[J].J Allergy Clin Immunol，2004，113（5）：832-836.

[3] CLARK R A，CHONG B，MIRCHANDANI N，et al.The vast majority of CLA+T cells are resident in normal skin[J].J Immunol，2006，176（7）：4431-4439.

[4] SCHAERLI P，EBERT L，WILLIMANN K，et al.A skin-selective homing mechanism for human immune surveillance T cells[J].J Exp Med，2004，199（9）：1265-1275.

[5] MOYLETT E H，PACHECO S E，BROWN-ELLIOTT B A，et al.Clinical experience with linezolid for the treatment of nocardia infection[J].Clin Infect Dis，2003，36（3）：313-318.

[6] BISHOP E，MELVANI S，HOWDEN B P，et al.Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections：a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2006，50（4）：1599-1602.

[7] YANG M，XU M.Linezolid-induced angioedema and urticaria in a patient with renal failure[J].Braz J Infect Dis，2012，16（6）：606-607.

[8] BAGWELL A D，STOLLINGS J L，WHITE K D，et al.Linezolid desensitization for a patient with multiple medication hypersensitivity reactions[J].Ann Pharmacother，2013，47（7/8）：e30.

[9] GUVENIR H，DIBEK M E，TOYRAN M，et al.Linezolid desensitization in a pediatric patient[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2016，117（2）：198.

[10] CAWLEY M J，LIPKA O.Intravenous linezolid administered orally：a novel desensitization strategy[J].Pharmacotherapy，2006，26（4）：563-568.

（編辑：郭晓添）

作者简介：王 菲，女，硕士，主管药师。