血药浓度监测在卡马西平中毒老年癫痫患者诊断和治疗中的临床应用*

项 瑾,曹国君,陆美娟

复旦大学附属华山医院检验科,上海 201907

癫痫是老年人群最常见的神经系统疾病之一,老年人患病率为2%～5%,仅次于卒中和痴呆。老年癫痫中一部分为老年患者新发癫痫,一部分为慢性癫痫患者老龄化,由于其病因复杂,共患病发生率高,诊断和治疗面临诸多挑战[1]。目前公认的控制癫痫的主要措施仍以患者长期服用抗癫痫药物(AEDs)为主。卡马西平作为临床常用的第1代AEDs,引发的药物不良反应一般与剂量、特异体质、长期治疗有关,可表现为头晕困倦、视物模糊、恶心、剥脱性皮炎、低钠血症、肝损伤等[2];药物过量致毒性反应多起因于该药物的滥用或误服,严重时可致死。本例慢性癫痫老龄化患者在卡马西平正常用量下出现了神志不清、意识障碍、失语、癫痫反复发作等药物过量毒性反应,且卡马西平血药浓度峰值极高,较为少见。现总结其诊断和治疗过程,以期提高对AEDs治疗药物监测重要性的认知,特别是对于识别老年癫痫患者潜在药物中毒风险具有一定的借鉴意义[3],为癫痫类药物过量的诊断和治疗提供参考依据。

1 临床资料

1.1一般资料 患者,男,68岁,于2023年4月15日凌晨至本院宝山院区急救。入院时患者神志不清,精神萎靡。其家属代诉2 d前患者出现头晕不适、乏力且不能行走,伴有言语含糊,未予以处理;3 h前出现意识障碍、烦躁;期间有癫痫反复发作,意识丧失,口吐白沫。患者有癫痫病史50余年,此前长期口服卡马西平(每次0.3 g,3次/天)、丙戊酸(每次0.5 g,2次/天)。否认糖尿病、高血压病史。入院查体:患者体温36.4 ℃,呼吸18次/分钟,脉搏66次/分钟,血氧饱和度99%,血压159/91 mmHg,格拉斯哥昏迷评分(GCS)10分,双侧瞳孔等大,对光反射敏感,两肺呼吸音清,心律齐,未闻及杂音,腹软,无肌抵抗,四肢肌力Ⅳ级,肌张力正常。

1.2实验室及影像学检查 急查血常规显示红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数均正常,淋巴细胞计数2.32×109/L(50.33%),高于正常参考范围;血清学检查显示血氨、心肌标志物、电解质均正常,肝、肾功能指标中除γ-谷氨酰转移酶211 U/L、尿素8.75 mmol/L高于参考范围15～73 U/L、3.20～7.10 mmol/L外,其余均正常;血葡萄糖7.01 mmol/L,高于参考范围4.10～5.90 mmol/L,血酮体阴性。急查患者AEDs血药浓度显示卡马西平51.6 μg/mL、丙戊酸118.9 μg/mL,超过有效治疗浓度范围4.0～12.0 μg/mL、50.0～100.0 μg/mL,可产生毒性反应。患者CT检查结果显示双侧侧脑室旁、基底节区腔隙灶;脑萎缩;两肺散在条索灶;两肺上叶钙化灶;两肺下叶少许间质性改变;冠状动脉壁钙化;左侧第4前肋、第10后肋、右侧第10、11后肋骨折;肝多发囊肿,左肾囊肿;肝、脾内钙化灶;左侧肾上腺小钙化;腹主动脉及其分支动脉壁少许钙化;回盲部及乙状结肠内、直肠腔内高密度,造影剂可能;前列腺钙化。

1.3诊断和治疗情况 依据影像学检查结果排除卒中可能,随即给予吸氧、心电监护,开放静脉通道,予以甲钴胺、维生素B6、维生素C静脉滴注。患者病情严重,且多处骨折,情况危急,其家属放弃一切有创抢救。患者卡马西平血药浓度远远超出有效治疗浓度范围,且患者神志不清、意识障碍,有癫痫反复发作,考虑为卡马西平药物过量。立即停用卡马西平,丙戊酸剂量减半。继续给予吸氧、补液利尿、对症支持治疗。持续支持治疗后第3天患者卡马西平血药浓度降至34.8 μg/mL,神志逐渐清楚,GCS 12分。24 h后复查卡马西平血药浓度为21.6 μg/mL,体温36.2 ℃,呼吸16次/分,脉搏76次/分,血氧饱和度100%,血压129/75 mmHg。患者卡马西平血药浓度持续下降(图1),且意识恢复,生命体征平稳,补液利尿及对症治疗有效。7 d后复查卡马西平血药浓度为0.8 μg/mL。随即调整AEDs为卡马西平(每次0.2 g,3次/天)、丙戊酸(每次0.5 g,2次/天)。嘱咐患者定期进行治疗药物监测并关注其神志变化。7 d后再次复查患者卡马西平血药浓度为7.9 μg/mL,未见患者再出现意识障碍及癫痫反复发作。整个病程中患者γ-谷氨酰转移酶始终处于较高水平,清蛋白水平下降,尿素水平升高,提示患者肝、肾功能可能受药物持续作用影响而出现损伤。见表1。

表1 患者肝功能、肾功能检测结果

图1 患者卡马西平、丙戊酸血药浓度变化情况

2 文献复习

2.1文献检索 以“卡马西平中毒”“卡马西平过量”为检索词分别对中国知网、PubMed数据库建库至2023年发表的文献进行检索。文献检索结果:共检索到可用的中文文献67篇,英文文献147篇。

2.2致病因素 卡马西平过量所致的毒性反应在1967年被报道[4]。作为第1代AEDs,卡马西平能通过阻滞各种兴奋细胞膜的Na+通道,增强Na+通道的灭活能力,阻断神经介质过度释放,降低异常高频放电频率,具有较好的抗癫痫和抗惊厥作用[5]。卡马西平与丙戊酸联合使用可以有效改善患者癫痫症状、认知功能和精神状态,并降低癫痫发作次数。卡马西平初始剂量的半衰期为25～65 h,多次或持续给药后降至12～17 h。治疗的有效血药浓度为4.0～12.0 μg/mL,一般认为血药浓度超过40.0 μg/mL时患者可出现明显的中毒反应,超过50.0 μg/mL时可致患者死亡[6-8]。卡马西平极易透过血脑屏障,对中枢神经系统产生兴奋作用[9]。在较低血药浓度时,潜在的毒性反应已发生,且往往与癫痫发作、昏迷、呼吸抑制和心脏毒性的风险增加有关[10-11]。卡马西平是一种肝酶诱导药物,通过诱导肝脏内的细胞色素P450.3A4酶增加药物的代谢,在体内以一级动力学消除,作用功效和不良反应可部分归因于药理活性代谢物卡马西平-环氧化物,其药物间相互作用风险高,可导致个体间用药剂量-血浆浓度关系的巨大差异,并且影响心脏传导、代谢、骨骼系统,以及患者认知、情绪等[3,12]。

2.3临床诊断 卡马西平服用过量致中毒的症状多样,除血药浓度升高外,临床表现不具备典型特征,可累及神经系统、呼吸系统、消化系统等,患者可能首先出现幻觉和昏迷,病程后期可能出现心动过缓、血压过低、瞳孔扩张、肠蠕动减缓和频次异常增加的癫痫样发作,甚至死亡[13]。SEYMOUR[14]报道的33例卡马西平过量患者均存在不同程度的意识障碍,并且可能出现瞳孔放大、异常反射、共济失调、眼球震颤、癫痫样发作、脑电图异常等神经系统异常表现,同时肝脏酶学指标水平可能升高。FISHER等[15]报道了1例卡马西平过量致死的案例,患者为34岁男性,血药浓度峰值为54.0 μg/mL,患者昏迷、瞳孔散大浑浊、血压过低、心力衰竭、窒息,于入院第4天死亡。

2.4治疗方法 目前卡马西平药物过量所致毒性反应尚无特殊解毒药物。临床常用的治疗方法为洗胃、使用活性炭、补液、利尿等促进毒物排出及对症支持治疗。另有进行持续血液透析、血液灌流有效清除过量药物并救治成功的案例[16-17]。

3 讨 论

3.1困难和挑战 本例为老年患者,卡马西平血药浓度峰值为51.6 μg/mL,已超过药物有效治疗浓度范围。患者出现神志不清、意识障碍、言语含糊,且伴有癫痫反复发作,肋骨骨折,淋巴细胞计数增高,γ-谷氨酰转移酶升高。及时补液利尿治疗后监测卡马西平血药浓度下降,第3天患者逐渐清醒,未进一步出现昏迷、瞳孔扩张等。老年患者在用药时由于器官自身退化或某些疾病等原因,药物在体内变化受到一定影响,正常用法、用量下易发生毒性反应[7]。老年人多重用药时增加“处方瀑布”的风险,即有多重用药的老年人出现新发症状时,没有先排除药物因素,而加用另一种新药对症治疗;并且用药的依从性降低,特别是对于视力差或认知功能下降的老年人影响大[18]。在治疗方面,对于老年患者,药物中毒后进行血液透析可能引起不同程度的营养不良、糖脂代谢紊乱等,从而加快患者动脉粥样硬化速度,增加心脑血管事件的发生风险,需更谨慎[19]。

3.2展望 近年来,第1代AEDs已逐渐被第2代(左乙拉西坦等)和第3代AEDs(拉考沙胺等)所取代。第3代AEDs无明显的蛋白酶诱导或抑制特性,具有更好的药物代谢动力学特征,如加量速度更快、血浆蛋白结合率低、支持每天2次甚至1次给药,从而可提高患者的依从性;轻、中度肝肾功能不全的患者无需调整剂量;药物间相互作用风险较低,不良反应也更少;具有新的抗癫痫机制及静脉注射剂型不仅有利于需要紧急治疗和吞咽困难的患者,而且还为合理的联合用药创造了新的选择,将成为未来老年癫痫患者用药的倾向选择[12]。治疗药物浓度监测利用现代化方法定量分析血液中药物浓度,并利用药物动力学原理和公式使给药方案个体化,提高临床用药的有效性与安全性,在卡马西平的治疗中具有重要意义[20-21]。老年癫痫患者应定期进行治疗药物监测以及时调整给药剂量,识别潜在的中毒风险。

本案例提示,卡马西平在正常用法、用量下仍有发生药物过量毒性反应的风险,临床表现不一,可能出现卡马西平血药浓度过高、肝肾功能受损、神志不清、意识障碍、言语含糊、癫痫反复发作、血压升高等。老年癫痫患者可考虑使用较优的第2、3代AEDs,从而规避第1代AEDs带来的治疗风险。对于同时使用多种AEDs的老年患者,将增加“处方瀑布”风险,此时应首先排除药物因素的影响,谨慎诊断。重症老年患者存在血液透析禁忌证时,补液利尿治疗可促使毒物排出,且患者依从性较好,可明显改善其临床症状。