吲哚啉染料最大吸收波长的定量结构性质关系研究

刘婉玲，焦 龙，梁超杰，李 雯，李 栋，薛 丹，熊迅宇

(西安石油大学化学化工学院，陕西 西安 710065)

染料敏化太阳能电池(dye-sensitized solar cells，DSSCs)因低成本和高光电转化效率，一直备受关注[1-2]。吲哚啉的价格便宜，环境友好，结构修改灵活[3]，同时具备优秀的电子提供能力和出色的光吸收性能[4]，可用作DSSCs 的染料敏化剂。在设计新型吲哚啉染料分子时，需要测定其最大吸收波长λmax，这是衡量吲哚啉染料吸光性质的重要参数。实验测定吲哚啉染料的λmax值是一项步骤繁琐、耗时耗力的工作[5]。定量结构性质关系(quantitative structure property relationship，QSPR)是一种将化合物结构与其物理化学性质联系起来的数学模型[6]，能够根据化合物的结构直接预测其化学性质。建立QSPR 模型是一种简单、快速、低成本地预测吲哚啉染料λmax值的方法，已成功应用于预测有机分子的λmax值。Mai 等人[7]使用极限梯度提升算法，建立了预测偶氮染料λmax值的QSPR 模型。Xu 等人[8]使用多元线性回归(multiple linear regression，MLR)建立了70 种染料的最大吸收波长的QSPR 模型。Liu等人[9]使用径向基函数神经网络，建立了69 种黄酮λmax值QSPR 模型。Hernández 等人[10]提出了2 种QSPR 模型，用于预测染料敏化太阳能电池的光电转换效率和有机染料的λmax值。MLR 是一种常用的统计分析方法，用于研究多个自变量与1 个因变量之间的关系，具有简单快速的优点，被广泛应用于QSPR的研究中。

本文采用MLR 方法建立了1 个QSPR 模型，用于预测吲哚啉染料的λmax值，并采用留一交叉验证(leave one out cross validation)和外部测试集验证(external test set validation)这2 种方法[11-12]，对模型的有效性进行了验证。

1 材料与方法

1.1 数据与分子描述符计算

用于建模的69 种吲哚啉染料的λmax以及SMILES 结构式均来源于文献[13]，使用Python 中的RDKit 库，对69 种吲哚啉染料的SMILES 结构式进行计算，产生了208个结构描述符。

将69 个化合物按照4∶1 的比例随机划分为2组，1 组（Group A）包含52 个样本，用于特征选择和模型创建，另1 组（Group B）包含17 个样本，用于检测模型的预测能力。

1.2 多元线性回归

MLR 是一种常见的统计算法，用于在QSPR 研究中建立1个或多个自变量与单个因变量之间的线性关系模型。MLR模型方程的数学模型见式(1)。

其中，x1、x2、…、xm是特征向量，β1、β2、β3、…、βm为回归系数，用来描述某一自变量的变化引起的因变量的变化程度，ε为随机误差。

现得到n个独立观测数据（yi，xi1，xi2，…，xim），由式(1)可得：

记：

则式(1)可表示为：

1.3 特征筛选

当自变量之间存在高度相关性时，会导致多重共线性问题，进而使得模型的参数估计变得不稳定，即使是微小的样本扰动也可能导致模型参数出现较大的变化。多重共线性会降低模型的解释能力和预测准确性，因此要先使用相关性过滤方法对大量的描述符进行预处理。相关性过滤可以剔除冗余描述符[14]，若分子描述符间的相关系数大于0.9，则只保留其中1个。

再使用递归特征消除[15](recursive feature elimination，RFE)对描述符进行进一步的筛选。RFE通过增加或剔除特征变量，获得1 组最适用于模型的变量。RFE 算法利用1 个基模型来进行循环训练，直至筛选出最适用于模型训练的特征集。在训练时，所有的特征变量全部参与模型训练，计算每个特征变量的重要性并进行排序。每完成一轮训练就会剔除重要性差的特征，将余下的特征组成新的特征集，开始新一轮的训练，最终筛选出最优特征集。RFE 方法以及MLR 算法通过Python3.9 的Scikit-learn库实现。

1.4 模型的评价与验证

留一交叉验证是评估模型预测能力的一种常用方法，能够在样本数较少的情况下，对模型的预测能力做出较准确的评估[16]。对n个已知样本，应用留一交叉验证需要进行n次建模预测。每次建模时，选择1 个样本作为测试集，剩下的(n-1)个样本作为训练集，然后用训练集建立模型，并对选定的测试样本进行预测。重复这个过程n次，确保每个样本都被作为测试集进行了1次预测。

对模型的验证主要包括内部验证和外部验证。内部验证选用留一交叉验证的方法，主要检验模型的拟合度和稳定性。外部验证主要用于测定模型的预测能力，1 个合格的模型应具有适当的拟合度、稳健性和预测能力。选用决定系数（R2）、留一交叉验证相关系数(QLOO2)、均方根误差(root mean square error，RMSE)和平均相对误差(mean relative error，MRE)作为模型的评价指标，公式为：

式中，yi、ŷi和yˉi分别表示第i个样本的实验值、预测值和实验值的平均值，n表示样本数量。

2 结果与讨论

2.1 描述符筛选与模型建立

对计算出的208个描述符使用相关性过滤法删除冗余描述符，分析各描述符之间的相关系数，对相关系数大于0.9 的描述符，删除其中的1 个描述符，剩余103个描述符。在Group A上使用RFE方法对描述符做进一步的筛选。特征筛选的具体过程为：将MLR 作为RFE 算法的基模型，使用103 个描述符训练模型，并根据每个描述符的特征重要性进行排序；剔除排名最后一位的描述符，得到1个新的描述符子集，再用新的描述符子集重新训练模型，并更新描述符的重要性排序。重复上述过程，直到参与构建模型的描述符剩下最后1个。最终将QLOO2作为描述符子集的筛选标准。当描述符为NumAromaticHeterocycles、NumHAcceptors、fr_Ar_N、fr_Imine、 fr_alkyl_halide、 fr_aniline、 fr_ketone、fr_pyridine 时，QLOO2的值最高，为0.635。表1 为上述8个描述符之间的线性相关系数。

表1 结构描述符间的相关系数Table 1 The correlation coefficient between the descriptors

以NumAromaticHeterocycles、NumHAcceptors、fr_Ar_N、 fr_Imine、 fr_alkyl_halide、 fr_aniline、fr_ketone、fr_pyridine 这8 个描述符为自变量，吲哚染料λmax值为因变量，将Group A的52个样本作为训练集，使用MLR 方法建立吲哚啉染料λmax值的QSPR模型，再将Group B 作为测试集，对其中17个化合物的λmax值进行预测。

2.2 模型性能验证

利用MLR 算法建立了吲哚啉染料λmax的QSPR模型，模型训练集的RMSE 为31.001，MRE 为3.84%，R2为0.767。应用Group A 的52 个样本进行留一交叉验证，每次选定1个样本作为未知样本，以其余51个样本作为训练集建立回归模型，用所得模型对选定的1 个未知样本进行预测，共进行了52 次预测。全部预测值与实验值间的RMSE、MRE 和QLOO2，分别为38.808、4.65%为0.635。将Group B 作为外部测试集，对其中17 个化合物的λmax值进行预测，全部预测值与实验值间的RMSE、MRE 和R2，分别为31.109，3.84%和0.749。图1 为MLR 算法所构建模型的实验值与预测值的对比图，由图可知，吲哚啉染料λmax的预测值与实验值基本符合。上述结果表明，所建立的模型稳定性良好，对未知样本有较好的预测能力，可用于预测吲哚啉染料的λmax值。

图1 吲哚啉染料λmax值的实验值与预测值的对比图Fig.1 The plot of predicted λmax versus the experimental λmax

3 结论

通过特征筛选，选择NumAromaticHeterocycles、NumHAcceptors、fr_Ar_N、fr_Imine、fr_alkyl_halide、fr_aniline、fr_ketone、fr_pyridine 这8 个描述符为自变量，吲哚啉染料λmax值为因变量，应用MLR 算法建立了预测吲哚啉染料λmax值的QSPR 模型。由留一交叉验证及外部测试集的验证结果可知，所得模型具有良好的拟合能力和较高的预测能力，能够用来预测吲哚啉染料的λmax值。模型中所用的描述符能够方便地通过RDKit 库计算得到，MLR 模型的建立是一个简单快速的过程。因此，基于分子结构描述符，应用MLR方法建立吲哚啉染料λmax值的QSPR模型，是一种简单快速、有很好应用前景的预测吲哚啉染料λmax值的方法。