微量元素硒和碘与广州地区甲状腺结节的相关性

2024-04-25谭秀琴邓顺有黄才茂李恩众陈小燕

实用医学杂志 2024年8期

谭秀琴邓顺有黄才茂李恩众陈小燕

广州医科大学附属第一医院内分泌科（广州 510120）

甲状腺结节是临床上常见的内分泌疾病之一，发病率呈不断上升的趋势，在正常人群中的检出率高达65%［1］。但其病因及发病机理尚未清楚，众多研究结果［2-4］中，较为一致的观点为年龄、性别、电离辐射、心理因素如焦虑抑郁情绪、遗传因素、环境因素、自身免疫性、饮食习惯，以及硒、碘营养状态等因素均可能与甲状腺结节的发生存在某种关联。其中，硒和碘作为与甲状腺关系密切的微量元素［5-6］，近年来越来越多地受到研究者和临床工作者的高度关注，有研究［7-8］发现硒和碘对甲状腺结节产生一定影响，但迄今为止，关于硒和碘与甲状腺结节的相关研究较少且尚无统一观点。

广州市及周边地区位于沿海地区，食物及水分含碘量较高，且该地区属于低硒地带，此环境因素特殊，并且微量元素硒及碘与该地区人群甲状腺结节的相关性研究尚未见报道。基于此，本研究拟通过选取广州医科大学附属第一医院2020 年11 月至2021 年12 月期间符合纳排标准的226 例入组对象（结节组150 例，无结节组76 例），探讨硒和碘等因素与甲状腺结节的可能关系。此外，按超声特征描述方式记录甲状腺结节的数量、大小以及TI-RADS 分类［9］，并将甲状腺结节组患者进行分组，就此探讨甲状腺结节超声特征与硒、碘等因素的相关关系。以期为广州地区甲状腺结节的规范化防治策略提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象根据纳排标准选取 2020 年11 月至2021 年12 月期间在医院就诊的226 名常住地为广州市及周边地区的居民作为研究对象。将甲状腺彩超提示存在甲状腺结节的患者设为结节组（n=150），甲状腺形态正常且无甲状腺结节的体检者设为无结节组（n= 76）。纳入标准：（1）年满18岁；（2）过去至少连续5 年居住于广州市及周边地区；（3）甲状腺功能均正常范围；（4）均在我院由专门技术人员行甲状腺彩超；（5）对本调查知情同意并签署知情同意书，能独立回答研究所需全部问卷内容，相关辅助检查资料完整。排除标准：（1）已经怀孕妇女、哺乳期妇女；（2）患心功能不全、肾功能不全或其他严重的全身性疾病者；（3）3 d 内进食高碘食物者；（4）近1 周行碘造影剂等相关影像检查者；（5）近1 个月服用影响硒及碘的药物、多种维生素或保健品。结节组在年龄、体质量指数（BMI）、焦虑评分等方面显著高于无结节组（P＜ 0.05）；另外，结节组在阳性家族史的构成比、存在抑郁状态的比例等方面也显著高于无结节组（P＜ 0.05）；两组在性别、吸烟史、饮酒史及睡眠时间等指标的比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组人口统计学的比较Tab.1 Comparison of demographic variables between two groups ±s

变量年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）吸烟史［例（%）］饮酒史［例（%）］家族史［例（%）］睡眠时间［例（%）］睡眠不足睡眠适宜睡眠充足抑郁程度状态［例（%）］焦虑评分［M（P25，P75），分］结节组（n = 150）42.4 ± 12.0无结节组（n = 76）38.6 ± 11.4 t/Z/χ²值2.336 2.105 P值0.020 0.147 56（37.3）94（62.7）22.9 ± 2.5 31（20.7）19（12.7）46（30.7）36（47.4）40（52.6）21.0 ± 1.9 13（17.1）5（6.6）5（6.6）---6.083 0.408 1.970 16.749 1.697 0.001 0.525 0.179＜ 0.001 0.433 18（12）124（82.7）8（5.3）73（48.7）49（33，53）5（6.6）66（86.8）5（6.6）21（27.6）38（32，46）10.239 4.353 0.036＜ 0.001

1.2 研究方法

1.2.1 收集临床资料采取横断面调查的研究方式，采取自行设计编制的甲状腺疾病个人调查表采集两组的以下信息，包括年龄、性别、BMI、睡眠时间、吸烟史、饮酒史、抑郁评分、焦虑评分以及家族史等。其中抑郁评分采用抑郁自评量表评分表［10］，按症状出现频度评定，分4 个等级，从无或偶尔、有时、轻度、总是如此，总分决定抑郁严重度指数；焦虑评分采用焦虑自评量表评分表［10］，按症状出现频度评定，分4 个等级，没有或很少时间、小部分时间、相当多时间、绝大部分或全部时间，评分越高，表明焦虑症状越严重，分界值为50。

1.2.2 收集甲状腺相关数据包括促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。甲状腺彩超声关于结节的描述，包括结节位置、大小、数量、TI-RADS 分类。

1.2.3 血硒、尿碘检测（1）血硒测定：采集空腹静脉血3 ～ 5 mL，离心血清1 mL，置于2 ～ 8 ℃保存，电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定血硒水平，根据联合国粮食及农业组织（FAO）、世界卫生组织（WHO）资料，当全血硒＞ 100 μg /L 时，血浆含硒酶已达饱和（即满足生理需求）。按照血清硒为全血硒的80%计算，当血清硒＞ 80 μg /L 时即已满足生理需要。本研究根据血清硒检测水平界定为硒不足（＜ 80 μg/L）、正常水平硒（80 ～ 120 μg/L）及硒过量（＞ 120 μg/L）。（2）尿碘测定：收集5 ～10 mL 清洁中段晨尿，严密封口后置于4 ℃保存。按ICP-MS 测定尿液中元素的标准方法进行操作，根据WHO、联合国儿童基金会（UNICEF）、国际控制碘缺乏病理事会（ICCIDD）提出的标准［11］，根据尿碘检测结果分为：碘缺乏（尿碘＜ 100 μg/L）、碘适宜（100 ～ 199 μg/L）、碘足量（200 ～ 299 μg/L）、碘过量（＞ 300 μg/L）。

1.3 统计学方法应用 SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析。对计量资料进行正态性检验，符合正态分布以±s表示，两组间比较采用t检验，非正态分布以M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。分别比较结节组和无结节组，单发结节组和多发结节组、直径＜ 1 cm 组和直径≥ 1 cm 组、TR ＜ 4 组和TR ≥ 4 组之间的人口统计学及临床数据指标的差异。然后分别将以上组间比较有差异的指标作为自变量，分别以是否存在甲状腺结节、甲状腺结节是否为多发、甲状腺结节直径是否≥ 1 cm、TI-RADS 分类是否≥ 4 作为因变量。采用多因素二元logistic 回归分析方法进行分析，计算出OR值以及95%CI。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺相关指标和血清硒水平及尿碘水平比较在甲状腺相关指标的对比中，相较于无结节组，结节组表现更高水平的FT3（P＜ 0.05）、更高水平的TGAb 及TPOAb（P＜ 0.01）；两组间TSH、FT4 的比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。结节组血清硒及尿碘均显著性低于无结节组（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组甲状腺相关指标和血清硒水平及尿碘水平比较Tab.2 Comparison of thyroid related indicators， serum selenium levels， and urinary iodine levels between two groups ±s

变量Z/t值P值TSH（uIU/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TGAb（IU/mL）TPOAb（IU/mL）血清硒（μg/L）尿碘（μg/L）结节组（n = 150）2.0 ± 1.0 5.5 ± 0.8 11.8 ± 2.3 20.5（13.8，220.9）15.6（10.5，159.0）97.7 ± 20.6 128.5 ± 53.1无结节组（n = 76）1.7 ± 1.0 4.8 ± 0.6 11.4 ± 2.0 12.9（11.5，16.6）11.5（9.8，16.2）110.5 ± 17.5 155.4 ± 56.6 1.826 5.341 1.093 4.256 5.413-4.612-3.522 0.069 0.036 0.276 0.001＜ 0.001 0.012 0.025

2.2 不同甲状腺结节超声特征组别人口统计学和临床数据的比较在以结节数量为分组依据的组别中，对比单发结节组，多发结节组的年龄更高（P＜ 0.05）；但单发结节组表现为更高比例的阳性家族史（P＜ 0.05）以及更高比例的抑郁状态（P＜0.01）；两组在性别、BMI、吸烟史、饮酒史、睡眠时间、焦虑评分、TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb、血清硒及尿碘水平等的比较上均差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 单发结节组和多发结节组比较Tab.3 Comparison between single nodule group and multiple nodule group ±s

变量P值年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）吸烟史［例（%）］饮酒史［例（%）］家族史［例（%）］睡眠时间［例（%）］睡眠不足睡眠适宜睡眠充足抑郁状态［例（%）］焦虑评分［M（P25，P75），分］TSH（μIU/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TGAb［M（P25，P75），IU/mL］TPOAb［M（P25，P75），IU/mL］血清硒（μg/L）尿碘（μg/L）单发结节组（n = 77）41.3 ± 8.9多发结节组（n = 73）43.3 ± 9.7 t/Z/χ²值-2.401 3.767 0.016 0.052 33（45.2）40（54.8）22.9 ± 2.50 26（35.6）8（11.0）28（38.4）23（29.9）54（70.1）22.7 ± 2.4 25（32.5）11（13.9）18（23.4）0.474 1.684 0.305 3.955 1.312 0.718 0.231 0.581 0.047 0.567 7（9.6）63（86.3）3（4.1）41（56.2）50（35，53）1.8 ± 0.6 5.7 ± 2.1 12.4 ± 1.7 25.5（20.3，230.4）17.6（12.5，156.5）102.4 ± 7.5 130.7 ± 36.2 11（14.3）61（79.2）5（6.5）22（41.6）46（32，53）2.9 ± 1.0 5.3 ± 1.3 11.6 ± 1.5 18.6（13.8，203.2）12.6（10.5，138.7）93.4 ± 10.2 125.3 ± 29.2 7.682-0.906 0.564 1.851 1.175-0.983-0.525 0.341 0.722 0.007 0.365 0.417 0.148 0.062 0.325 0.600 0.341 0.722

在以TI-RADS 分类为分组依据的组别中，TR ＜ 4 组的年龄、血清硒及尿碘水平均显著高于TR ≥ 4 组（P＜ 0.05）。两组在性别、BMI、吸烟史、饮酒史、家族史、睡眠时间、抑郁及焦虑评分、TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb 等方面的比较上差异无统计学意义（均P＞ 0.05）。见表4。

表4 TR ＜ 4 组及 ≥ 4 组比较Tab.4 Comparison of TR ＜ 4 group and ≥ 4 group ±s

变量t/Z/χ²值P值年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）吸烟史［例（%）］饮酒史［例（%）］家族史［例（%）］睡眠时间［例（%）］睡眠不足睡眠适宜睡眠充足抑郁状态（例，%）焦虑评分［M（P25，P75），分］TSH（μIU/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TGAb［M（P25，P75），IU/mL］TPOAb［M（P25，P75），IU/mL］血清硒（μg/L）尿碘（μg/L）TR ＜ 4组（n = 110）44.6 ± 10.8 TR ≥ 4组（n = 40）37.9 ± 11.0 2.527 0.166 0.012 0.684 40（36.4）70（63.6）22.8 ± 2.5 23（20.9）15（13.6）37（33.6）16（40.0）24（60.0）22.9 ± 2.2 8（20.0）4（10.0）9（22.5）-0.233 0.472 0.351 1.711 5.569 0.816 0.493 0.554 0.191 0.053 9（8.2）94（85.4）7（6.4）49（44.5）46（33，50）1.8 ± 0.9 6.0 ± 1.3 11.5 ± 2.0 19.8（16.0，225.4）17.7（12.3，165.6）107.7 ± 16.7 140.7 ± 52.2 5（6.6）66（86.8）5（6.6）24（60.0）49（44，55）2.0 ± 1.0 5.5 ± 1.1 12.1 ± 2.4 19.5（15.8，212.6）13.6（11.6，148.7）90.3 ± 12.5 118.3 ± 46.4 2.804-4.457 1.683 5.341 2.564 5.652 5.219 4.465 2.156 0.101 0.062 0.655 0.213 0.627 0.381 0.392 0.006 0.034

在以结节直径为分组依据的组别中，直径＜ 1 cm 组和直径≥ 1 cm 组在人口统计学和临床数据指标的对比均差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表5。

表5 直径＜ 1 cm 组和直径≥ 1 cm 组比较Tab.5 Comparison between the diameter ＜ 1 cm group and the diameter ≥ 1cm group ±s

变量P值年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）吸烟史［例（%）］饮酒史［例（%）］家族史［例（%）］睡眠时间［例（%）］睡眠不足睡眠适宜睡眠充足抑郁状态［例（%）］焦虑评分［M（P25，P75），分］TSH（μIU/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TGAb［M（P25，P75），IU/mL］TPOAb［M（P25，P75），IU/mL］血清硒（μg/L）尿碘（μg/L）直径＜ 1 cm组（n = 85）36.2 ± 8.7直径≥ 1 cm组（n = 65）45.6 ± 7.6 t/Z/χ²值-3.373 0.062 0.264 0.803 31（36.5）54（63.5）22.7 ± 2.4 20（23.5）11（12.9）29（34.1）25（38.5）40（61.5）22.9 ± 2.5 11（16.9）8（12.3）17（26.2）-0.487 0.981 0.013 1.099 0.371 0.627 0.322 0.908 0.295 0.844 11（12.9）70（82.4）4（4.7）39（45.9）49（44，55）1.8 ± 0.6 5.8 ± 1.3 12.7 ± 1.0 20.6（13.5，205.6）11.7（10.5，146.6）110.5 ± 6.6 141.0 ± 26.2 7（10.8）54（83.0）4（6.2）37（57.1）46（33，50）2.7 ± 1.2 5.2 ± 1.1 11.3 ± 0.9 23.8（15.5，240.4）18.3（13.5，158.5）90.6 ± 15.8 120.7 ± 20.2 1.835-4.457 2.059 1.956 1.385-1.339-1.781 2.639 1.384 0.188 0.062 0.063 0.106 0.055 0.181 0.075 0.201 0.529

2.3 甲状腺结节的危险因素分析多因素二元logistic 回归分析结果显示，更高的年龄段（40 岁以上）、超重及肥胖、阳性家族史、存在抑郁状态、更低的血清硒水平等均与甲状腺结节的患病呈正相关关系，尿碘水平与甲状腺结节的相关性不显著。

进一步将单发和多发结节组间比较中有统计学差异的指标纳入多因素二元logistic 回归分析（以年龄、家族史、抑郁状态为自变量，以甲状腺结节是否为多发作为因变量），结果显示，年龄＞ 40岁与多发结节的发生呈正相关关系。

将TR ＜ 4和TR ≥ 4组间比较中具有统计学差异的指标纳入多因素二元logistic 回归分析（以年龄、血清硒、尿碘为自变量，以TI-RADS 分类是否≥ 4作为因变量），结果显示，更低的硒水平与TI-RADS分类≥ 4 呈正相关关系。见表6。

表6 甲状腺结节危险因素多因素二元logistic 回归分析Tab.6 Multifactorial binary logistic regression analysis of risk factors for thyroid nodules

3 讨论

随着甲状腺超声等检查的惠民普及化，甲状腺疾病人群的数量在不断上升。甲状腺结节作为患病率及检出率极高的一种内分泌疾病，其发生的病理机制或影响因素，国内外的研究结果并不一致，究其原因可能与观察人群所在的地域、水土、饮食习惯、种族等因素不一样有关。本研究发现，广州及周边地区甲状腺结节患者有其独特的临床特点，与无甲状腺结节的人群相比，甲状腺结节患者年龄更大、超重肥胖更突出、更多阳性甲状腺结节家族史、抑郁状态更明显及微量元素硒水平更低。

本研究中，被检出甲状腺结节的患者中平均年龄为42 岁，显著高于无甲状腺结节组，40 岁以上其患病风险为40 岁以下组的2.5 倍左右，且对比单发结节组，多发结节组患者平均年龄更高。进一步的相关分析显示，年龄＞ 40 岁是甲状腺结节发生及多发结节的独立危险因素。这一结果与HU 等［12］的研究结果相似，他们发现甲状腺结节的患病率随着年龄增长而增加，提出增龄是甲状腺结节的独立危险因素，40 岁以上人群还应关注结节数量的增加。同样，该研究也发现甲状腺结节的患病率与BMI 呈正相关关系。本研究还发现，甲状腺结节与许多甲状腺疾病一样，具有遗传易感性，这一结果与LEE 等［13］的研究结果类似，他们在探索甲状腺结节患病率及其相关危险因素时发现，甲状腺疾病家族史是甲状腺结节的重要预测因素。近年社会心理因素也被许多研究者发现与甲状腺结节存在某种关联，本研究发现甲状腺结节患者有更多的抑郁状态的表现，这一结果与国内外一些研究的结果［14-16］相似，他们在分析焦虑、抑郁与甲状腺结节病理生理特征的关系时，发现无论是恶性结节还是良性结节组其焦虑、抑郁得分均高于无结节组，认为焦虑、抑郁与甲状腺结节存在共病概率。

近些年来，随着人们对甲状腺疾病与硒水平关系认识的不断加深，越来越多的研究着力于探索甲状腺结节与硒的关系。其中TURAN 等［17］对土耳其一座硒水平适宜的城市居民进行的横断面研究中发现，当血清硒水平低于80 μg/L 时可能与甲状腺结节的形成有关。KRAVCHENKO 等［18］在研究调查乌克兰某地区人群的微量元素营养状况并探索它们与甲状腺结节的关系时，同样也发现血清硒水平＜ 70 μg/L 时，患甲状腺结节的风险相对较高。本研究结果与上述两位学者的研究结果有相似之处也有不同之处，相似之处为甲状腺结节组的硒水平显著低于无甲状腺结节组，且硒水平＜ 80 μg/L 的甲状腺结节患病风险约为硒水平≥ 120 μg/L 的6 倍；不同之处在于本研究入组对象的硒水平中位数较上述两个研究较低，当硒水平在80 ～ 120 μg/L 时，甲状腺结节的风险仍有升高的趋势，为硒水平在≥ 120 μg/L 的3 倍。基于此，可以看出低血硒与患甲状腺结节可能存在正相关关系，低血硒可能是甲状腺结节的独立危险因素；且对比上述两个研究，本研究人群在较高硒水平时已经存在甲状腺结节的风险，考虑造成此现象的原因为广州地区属于低硒地带，常住居民可能长期属于低硒环境，因此导致他们在硒水平≤ 120 μg/L 时，已有甲状腺结节风险升高的趋势。

碘可能是迄今为止被认为与甲状腺结节关系最为密切的危险因素之一，但究竟是碘过多还是碘不足/缺乏与甲状腺结节的发病风险增加关系更密切仍然存在争议。早年有研究结果认为碘摄入量与甲状腺结节的发病率呈“U 型曲线”关系，就像和总体甲状腺疾病的相关关系一样［19］。但是近几年越来越多的研究结果显示碘不足/缺乏才是甲状腺结节的危险因素。LI 等［20］为评估我国实施“全民食盐加碘（Universal salt iodization， USI）”20 年后碘营养现状和甲状腺疾病的患病率以及两者之间的关系，于2020 年开展了一项大数据的全国代表性横断面研究，发现甲状腺结节的发病率随着碘摄入量的增加而降低，碘缺乏是甲状腺结节的一个危险因素，碘适宜及足量摄入是甲状腺结节的保护因素。韩国的一项研究［21］也发现甲状腺结节的发病率随着碘摄入量的增加而降低，这进一步支持碘足量摄入是甲状腺结节的保护因素。本研究中，甲状腺结节组的尿碘水平显著低于无结节组，进一步的多因素分析发现尿碘水平与甲状腺结节无明显的相关性，提示广州地区甲状腺结节与碘营养状态之间的关系可能存在特殊性，广州及周边地区处于沿海地带，碘含量较为丰富。在观察对象的尿碘检测结果中，尽管结节组的尿碘水平低于无结节组，但这些患者的尿碘水平均不属于缺乏状态，这可能与该地区居民长期碘摄入量较为充足有关。

众所周知，随着TI-RADS 分类增加，甲状腺结节恶性风险也会增加。本研究显示TI-RADS 分类在4 以上的组别其年龄、硒及碘水平均与TI-RADS＜ 4 组存在差异，表现为后者年龄、硒和碘水平更高。这一结果与ELBALKA 等［22］的研究结果一致，后者在探讨甲状腺结节中甲状腺癌的患病率及危险因素的回顾性研究中，也发现年龄是TI-RADS分级的影响因素，随着年龄的增长TI-RADS ＞ 4 的比例逐渐减少。关于甲状腺结节的恶性风险随着年龄的增长而降低的报道并不少见。关于碘与甲状腺癌的关系也有众多报道，显示低碘摄入与甲状腺癌的风险增加有关，但在更早年间也有不同结果的研究［23］，发现在原发性碘过量的地区如日本和夏威夷，甲状腺乳头状癌的发病率更高。基于此，本研究认为年龄、硒和碘水平可能与甲状腺结节的TI-RADS 分级关系密切，在非碘多过量的地区，TI-RADS 分级较高可能与体内低血硒或低尿碘有关。

综上所述，本研究发现，广州及周边地区甲状腺结节患者的临床特点有其特殊性，并与多种因素存在相关关系，与微量元素硒及碘的关系也有其特殊性。研究结果将有助于为本地区甲状腺结节的规范化、个体化的防治策略提供理论依据。然而本研究尚存在一些不足之处，包括样本量偏少且仅来自单一医疗机构，这可能影响结果的普遍性；横断面的研究方式难以将硒和碘的水平与甲状腺结节的特征构成因果关系。设计前瞻性的研究将有助于更清晰地了解本地区甲状腺结节患者的临床特点，同时，采取针对性的措施包括减重、改善抑郁焦虑状态的干预手段、适当的补充硒及改善碘营养状态，将有助于进一步阐明上述干预措施对甲状腺结节的发生、数量以及TI-RADS分级和预后等的疗效。

【Author contributions】TAN Xiuqin collected data and wrote the article. DENG Shunyou enrolled patients. HUANG Caimao revised the article. LI Enzhong searched the literature and revised the article.CHEN Xiaoyan designed the study， revised and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.