妊娠期糖尿病、孕期增重和喂养方式对其子代神经发育迟缓的影响

刘雨诗 林青梅 何曼 苏阳 杨音 林华亮 蔡赞怡 郭晓玲

1南方医科大学第二临床医学院（广州 510000）；2佛山市妇幼保健院（广东佛山 528000）；3中山大学公共卫生学院（广州 510000）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是最常见的妊娠期并发症之一，给全世界的孕妇带来了巨大的疾病负担［1］。我国GDM 的发病率为14.8%［2］。以往的研究发现GDM 与儿童的神经发育迟缓相关，如与1 岁儿童较差的心理和记忆表现［3］、学龄儿童轻度认知障碍［4］以及和1.5 岁和7 岁儿童较差的语言功能相关［5］，但并非所有研究中都发现了GDM 与儿童神经发育之间的关联［6-7］。怀孕期间的母亲的身体状况，包括肥胖和GDM，都可能通过胎盘影响儿童的长期神经发育，干扰胎儿大脑在子宫内发育黄金时期的发育进程［8］。此外，在胎儿出生后，母乳是其重要的营养来源，不同的喂养方式也可能会影响其子代神经发育［9］。因此，本研究旨在探究GDM、孕期增重和不同喂养方式对子代神经发育迟缓的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017 年1 月至2022 年2 月于佛山市妇幼保健院分娩，且子代在6 个月至5 岁在本院至少进行一次神经行为发育的母亲和子代共8 023 对。纳入队列时间为母亲分娩时间。纳入标准：（1）产妇孕期在佛山市妇幼保健院建档，定期产检并于本院分娩 ；产妇所分娩的子代为活产儿且其子代在6个月至5岁时在本院至少进行过一次神经行为发育评估。排除标准：（1）产妇妊娠期未在市系统建档、在孕24 ～ 28 周没有进行口服葡萄糖耐量实验（oral glucose tolerance test， OGTT）；（2）产妇妊娠期间使用糖皮质激素、非甾体消炎药、利尿剂和其他可能影响糖脂代谢药物者；（3）产妇孕前有高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进或减退等内科疾病；（4）产妇有嗜烟酒、吸毒等不良嗜好或精神异常者；（5）产妇子代患有脑性瘫痪、唐氏综合征、脑先天畸形等早期可能影响神经系统发育的疾病；（6）产妇子代患有缺血缺氧性脑病、化脓性脑膜炎、重度脑室内出血等可能引起远期神经系统发育障碍的疾病。

本研究经中山大学公共卫生学院伦理委员会批准。所有参与者都了解本研究，并在调查前提供书面知情同意书。

1.2 研究方法本研究采用回顾性队列研究方法，对纳入队列的8 023 例产妇的基本信息和其子代的基本信息进行描述性分析，在调整协变量后对GDM、孕期增重和喂养方式与子代神经发育迟缓进行关联性分析。

1.2.1 GDM 诊断标准孕妇在妊娠24 ～ 28 周行75 g OGTT，满足下列条件之一即可诊断为GDM：（1）空腹血糖≥ 5.1 mmol/L；（2）服糖后1 h 血糖≥10.0 mmol/L；（3）服糖后2 h 血糖≥ 8.5 mmol/L。

1.2.2 体质量评价标准（1）孕前体质量分类：通过孕前BMI 进行孕前体质量分类：体质量指数（BMI） ＜ 18.5 kg/m2为低体质量；18.5 kg/m2≤ BMI ＜24.0 kg/m2为正常体质量；24.0 kg/m2≤ BMI ＜ 28.0 kg/m2为超体质量；BMI ≥ 28 kg/m2为肥胖。（2）孕期总增重（gestational weight gain， GWG）为孕前体质量和妊娠前体质量之差。根据 2021 年9 月我国营养学会发布的《中国妇女妊娠期体重监测与评价》推荐适宜增重范围分为妊娠期增重不足、增重适宜、增重过度（表1）［10］。

表1 我国不同孕前BMI 孕妇的推荐妊娠期增重目标Tab.1 Recommended pregnancy weight gain targets for Chinese women with different pre-pregnancy BMI

1.2.3 喂养方式评价标准母乳喂养定义为在婴儿出生后的前6 个月内除母乳外，不给婴儿添加任何饮料或母乳代饮品；人工喂养定义为婴儿从出生后从未接受母乳喂养；混合喂养定义为在婴儿出生的前6 个月母乳喂养的同时添加配方奶或辅食。

1.2.4 神经发育评估子代神经发育评估通过0 ～ 6 岁的小儿神经心理发育量表（NESCC）进行评估［11］，评估产妇子代6 个月之后的神经发育情况。该量表包括大运动、精细运动、语言、适应性和个人社交五大能区，以正常行为模式为标准来鉴定观察到的行为模式，用年龄表示，然后与实际年龄相比，计算得到发育商（development quotient，DQ），即DQ=智龄/实际年龄× 100，分别计算各能区的发育商，并结合每项发育商评分得出综合发育商。以DQ ＜ 80 为发育迟缓，DQ ≥ 80 为发育水平达标。每次检查均由经验丰富的专业人员，严格按照量表指导进行规范操作。

1.2.5资料收集收集母亲及其子代的基本信息，人口学资料从佛山市妇幼保健院的健康数据管理系统中查阅收集，婴儿出生后6 个月后定期随访，并采用NESCC 进行神经行为发育评估。

1.3 统计学方法统计分析采用R 4.2.2软件，符合正态分布的连续性变量用均数±标准差表示，采用t检验比较两组间的差异。分类变量采用例（%）形式表示，采用χ2检验比较率的差异。使用二元logistic 回归分析GDM、孕期增重和喂养方式与子代神经行为发育迟缓的关联。使用多元线性回归分析GDM、孕期增重和喂养方式与五大能区发育商的关联。在模型中调整的协变量包括：年龄、性别、低出生体重、喂养模式、孕前BMI、母亲年龄、婚姻状况、就业状况和母亲教育水平。所有统计分析均为双侧检验，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征本研究8 023 例孕妇的年龄为（29.46 ± 4.57）岁，孕前BMI（21.38 ± 3.09）kg/m2。子代在6 个月以后首次进行神经行为发育的年龄为（0.80 ± 0.51）岁，其中男性4 450 例（55.5%），有4 351 例（54.2%）子代在6 个月内采用纯母乳喂养，有735 例（9.2%）出生时为低体重新生儿。GDM 组和非GDM 组的教育程度、婚姻状况、子代性别和年龄、喂养方式在两组间分布均衡（P＞ 0.05）。GDM组的年龄和孕前BMI均高于非GDM组［（31.30± 4.70）岁vs. （29.07 ± 4.45）岁；（22.35 ± 3.29） kg/m2vs. （21.16 ± 2.99） kg/m2］，两组之间的差异有统计学意义（P＜ 0.001，表2）。在8 023例孕妇的后代里共有390 例神经迟缓患儿，其中2017 年纳入56 例，2018 年纳入126 例，2019 年纳入114 例，2020 年纳入87 例，2021 年共纳入7 例。

表2 研究对象基本特征Tab.2 Characteristics of participants

2.2 关联性分析

2.2.1 GDM、孕期增重和喂养方式对子代早期神经发育迟缓和总发育商的影响采用多元线性回归和logistic 回归，分析GDM，孕期增重和喂养方式与子代神经行为发育和总发育商的关联。在未校正任何协变量的logistic 回归模型中，GDM 与子代神经行为发育迟缓呈正相关（OR= 1.26，95%CI：1.02 ～ 1.56），混合喂养和人工喂养与子代神经行为发育迟缓呈正相关（OR= 1.28，95%CI：1.06 ～ 1.54；OR= 1.49，95%CI：1.18 ～ 1.89）。在校正了协变量后，人工喂养与神经行为发育迟缓呈正相关（OR= 1.70，95%CI：1.24 ～ 2.33）。在校正了协变量的多元线性回归中，GDM、孕期增重不足，人工喂养与总发育尚呈负相关（β= -0.44，95%CI：-0.87 ～ -0.008；β= -0.73，95%CI：-1.25 ～ -0.22；β= -0.80，95%CI：-1.34 ～ -0.26），孕期增重过重与总发育商呈正相关（β= 0.63，95%CI：0.22 ～ 1.04）。见表3。

表3 GDM、GWG 和喂养模式与神经发育迟缓的关联Tab.3 The association of GDM， GWG and feed pattern with neurodevelopment delay

2.2.2 母亲GDM 与子代早期神经心理发育量表各能区发育商的关联发育迟缓的关联采用多元线性回归分析GDM 对神经行为发育各能区发育商的关联。在校正子代年龄、性别、低出生体重、喂养方式、母亲年龄、孕前BMI、婚姻状况、职业状况和文化程度后，发现GDM 与子代的大运动能区（β= 0.91，95%CI：-1.77 ～ -0.05）和社交能力能区（β= -0.80，95%CI：-1.47 ～ -0.12）的发育商呈负相关。见表4。

表4 孕妇血糖状况与小儿神经心理发育量表各能区发育迟缓关联的β 值和95%置信区间Tab.4 β value and 95% confidence intervals for the association between maternal glucose status and developmental delay in NESCC domains

2.2.3 孕期增重与子代神经心理发育量表各能区发育商的关联在校正协变量后，孕期增重不足与大运动能区（β= -2.03，95%CI：-3.04 ～ -1.03）、精细运动能区（β= -1.08，95%CI：-1.96 ～ -0.19）、适应能力能区（β= -1.57，95%CI：-2.47 ～ -0.67）、语言能区（β= -1.67，95%CI：-2.52 ～ -0.82）和社交能力能区（β：-0.81，95%CI：-1.58 ～ -0.04）的发育商均呈负相关；孕期增重过重与大运动能区［β= 1.46，95%CI：-0.66 ～ 2.26）的发育商呈正相关。见表5。

表5 孕期总增重与小儿神经心理发育量表各能区发育迟缓关联的β 值和95%置信区间Tab.5 β value and 95% confidence intervals for the association between gestational weight gain （GWG） categories and developmental delay in NESCC domains

2.2.4 不同喂养方式与子代神经心理发育量表各能区发育商的关联在校正协变量后，人工喂养与大运动能区（β= -1.18，95%CI：-2.13 ～ -0.24）、精细运动能区（β= -2.04，95%CI：-2.85 ～ -1.23）、适应能力能区（β= -1.88，95%CI：-2.70 ～ -1.07）、语言能区（β= -1.58，95%CI：-2.39 ～ -0.76）和社交能力能区（β= -1.81，95%CI：-2.54 ～ -1.07）的发育商均呈负相关。见表6。

表6 不同喂养方式与小儿神经心理发育量表各能区发育迟缓关联的β 值和95%置信区间Tab.6 β value and 95% confidence intervals for the association between feed patterns and developmental delay in NESCC domains

3 讨论

本研究发现产妇妊娠期增重不足以及采用人工喂养的方式是子代神经发育迟缓的危险因素，母亲GDM 是其子代大运动和社交能力发育迟缓的危险因素。根据一项系统评价［12］报道，虽然GDM 母亲所生儿童的整体智力功能可能在正常范围内，但与非GDM 母亲所生儿童相比，他们出现精细和粗大运动不协调、注意力持续时间短和活动水平低等相关问题的风险可能增加。尽管孕期暴露于GDM，子代发病的机制途径尚不完全清楚，但越来越多的研究发现表观遗传机制参与GDM 与后代健康的关联［13］。妊娠和儿童表观遗传学联盟发表的一项荟萃分析［14］（包括来自7 个妊娠队列的3 677 对母子）显示，GDM 与OR2L13 启动子的后代脐带血低甲基化有关，OR2L13 启动子是一种与孤独症谱系障碍相关的基因。

MOTOKI 等［15］表明母体孕期体重增加不足会使12 个月大的后代神经发育迟缓的风险增加，中国的一项队列研究［16］也显示的异常的孕前BMI 和GWG 会损害2 岁婴儿的智力发育，这与本研究结论一致。目前关于GWG 与子代神经发育迟缓的作用机制尚不完全清楚。原因之一可能是营养不良可能会限制胎儿的大脑发育。母体的膳食质量至关重要，因为在胎儿发育的敏感或关键时期需要特定的营养素［17-18］。叶酸被认为是神经管发育所必需的营养素。铁是妊娠期最常见的营养素缺乏症，是髓鞘形成以及额叶皮层和基底神经节发育所必需的。因此，对体重不足的育龄妇女提供最佳饮食和体重增加指导非常重要，及时干预可以减少子代神经发育迟缓的风险［19-20］。

人工喂养和母乳喂养存在很大差距：从成分上讲，母乳提供了许多营养成分，支持机体健康生长、免疫系统发育和大脑成熟［21-23］。母乳中包含多种营养素、短链和长链多不饱和脂肪酸、磷脂、神经营养因子、生物因子和对髓鞘形成很重要的激素。虽然其中许多营养素也能够由婴儿配方奶粉提供，但它们的浓度通常与母乳有很大差异，并且不能模拟母乳在单个过程中（从前乳到后乳）或从初乳到成熟乳的营养成分变化［24-25］。因此，鉴于这些营养成分对大脑发育的重要性，母乳和婴儿配方奶粉之间或配方奶粉之间的营养差异可能会影响脑髓鞘形成的轨迹，进而影响神经发育。

本研究也存在一定的局限性。首先，子代神经行为的评估是在6 个月以后开展的，对于评估时间较早的子代，由于其配合度低等问题可能使评估结果存在一定的不稳定性。其次，虽然在模型中已经调整了一系列的协变量，但仍然有一些重要的协变量由于存在信息缺失未能调整。例如，母亲孕期的其他并发症等。此外，本研究是在一家孕产机构开展的研究，单中心的研究设计使得结果的推广存在一定的局限性，未来需要在多中心以及更大样本的研究中进一步验证我们的研究结果。

我们的研究结果发现妊娠期增重不足、采用人工喂养以及妊娠期糖尿病与子代神经发育迟缓存在关联，其中妊娠期糖尿病主要是子代大运动和社交能力发育迟缓的危险因素。研究结果为子代神经发育迟缓的预防提供一定的指导。

【Author contributions】LIU Yushi performed formal analysis， writingoriginal draft and data curation. LIN Qingmei performed conceptualization， and resources. HE Man performed methodology and writing-review& editing. SU Yang performed writing-original Draft and Validation.YANG Yin performed Writing-Review & Editing and Funding Acquisition. LIN Hualiang performed Writing-Review & Editing and Funding Acquisition. CAI Zanyi performed Validation. GUO Xiaoling performed Supervision， Project Administration， Writing-Review & Editing. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.