LFI联合CTP评分对肝硬化病人肝病复合不良事件的预测价值

古再努尔·依力亚尔 敬进华 余虹 王国珍 杜惠玲 王晶心 郭峰

基金項目 新疆医科大学研究生创新创业项目，编号：CXCY2022029；新疆医科大学附属中医医院院级课题，编号：ZYY202309

作者简介 古再努尔·依力亚尔，硕士研究生在读

通讯作者 郭峰，E?mail：gf_sj@163.com

引用信息 古再努尔·依力亚尔，敬进华，余虹，等.LFI联合CTP评分对肝硬化病人肝病复合不良事件的预测价值[J].护理研究，2024，38（7）：1168?1174.

Predictive value of LFI combined with CTP score for complex adverse events of liver disease in cirrhotic patients

YILIYAER Guzainuer， JING Jinhua， YU Hong， WANG Guozhen， DU Huiling， WANG Jingxin， GUO Feng

Xinjiang Medical University Nursing School， Xinjiang 830000 China

Corresponding Author  GUO Feng， E?mail： gf_sj@163.com

Abstract  Objective：To explore the predictive value of LFI combined with Child?Turcotte?Pugh for complex adverse events in patients with cirrhosis，and to provide evidence for early identification of adverse outcomes and formulation of intervention measures.Methods：This was a prospective cohort study.A total of 259 inpatients diagnosed with cirrhosis in the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Xinjiang Medical University from January to July 2022 were selected.LFI assessment was completed within 48 hours after admission，and they were divided into frailty group and control group according to LFI index.A mean follow?up of 6.33 months was conducted to observe complex adverse events of liver disease，including hepatology?related complications and hepatology?related deaths.Cox proportional risk regression model was used to analyze the influencing factors of liver disease complex adverse events.The area under ROC curve was used to evaluate the predictive value of LFI combined with CTP score and MELD score for liver disease complex adverse events.At the same time，Kaplan?Meier survival analysis was used to study the survival of patients in the two groups.Results：204 cases were included in this study.There were 54 cases（26.5%） of hepatic complex adverse events，including 15 cases（7.4%） of death.A multivariate Cox proportional risk regression model was used，and the results showed that LFI，albumin，nutritional risk，and weekly activity level may be influencing factors for the occurrence of liver disease composite adverse events.The area under the curve（AUC） of LFI combined with CTP score and MELD score to predict complex adverse events of liver disease were 0.85 and 0.83，respectively.Kaplan?Meier survival analysis indicated that the incidence of liver complex adverse events and mortality in the frailty group were significantly higher than those in the control group.Conclusions：Frailty，nutritional risk，low protein level and low activity level are the influencing factors of adverse events in patients with cirrhosis.LFI combined with CTP and MELD score was more effective in predicting complex adverse events of liver disease in patients with cirrhosis.

Keywords  Liver Frailty Index， LFI； liver cirrhosis； frailty； prognosis； influencing factor

摘要  目的：探讨肝脏衰弱指数（Liver Frailty Index，LFI）联合Child?Turcotte?Pugh（CTP）评分对肝硬化病人肝病复合不良事件的预测价值，为尽早识别不良结局和制定干预措施提供依据。方法：选取2022年1月—7月在新疆医科大学附属中医医院诊断为肝硬化的259例住院病人，入院后48 h内完成LFI评估，依据LFI指数分为衰弱组和非衰弱组，平均随访6.33个月，观察其肝病复合不良事件，包括肝病相关并发症及肝病相关死亡。应用Cox比例风险回归模型分析肝病复合不良事件的影响因素；采用受试者工作特征曲线（ROC）下面积评估LFI聯合CTP评分、终末期肝病模型（MELD）评分对肝病复合不良事件的预测价值；同时，应用Kaplan?Meier生存分析研究两组病人的生存情况。结果：最终纳入204例病人；54例（26.5%）发生肝病复合不良事件，15例（7.4%）死亡；多因素Cox比例风险回归模型结果显示，LFI、白蛋白、营养风险及每周活动水平可能是发生肝病复合不良事件的影响因素；LFI联合CTP评分、MELD评分预测肝病复合不良事件的ROC曲线下面积分别为0.85，0.83；Kaplan?Meier生存分析结果提示衰弱组病人肝病复合不良事件发生率及死亡率高于非衰弱组。结论：存在衰弱、营养风险、低蛋白及低活动水平是肝硬化病人发生不良事件的影响因素；LFI联合CTP、MELD评分预测肝硬化病人肝病复合不良事件的效能更佳。

关键词  肝脏衰弱指数；肝硬化；衰弱；预后；影响因素

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.07.006

衰弱（frailty）是指生理储备减少和健康压力源易感性增加的临床状态，成为肝硬化病人常见的肝外并发症之一，发生率为17%～43%[1]，致使病人日常活动能力受限、生活质量下降、再住院、跌倒和死亡风险增加[1?4]。研究表明，与未合并衰弱的病人相比，肝硬化合并衰弱病人再住院及死亡风险大大增加[2，5]。因此，有效识别肝硬化病人的衰弱并及时进行干预是减少病人不良预后的重要环节。衰弱的评估方法较多，应根据在特定的临床背景下衰弱评估的有效性与客观性相对需求去选择标准化衰弱评估工具[6]。近年来，肝脏衰弱指数（Liver Frailty Index，LFI）已成为肝硬化合并衰弱有效且简便的评估工具，可以识别肝硬化病人的“肝外表现”。已有较多研究证明，LFI对于等待肝移植病人预后有较高的预测价值[1]。目前在国内，LFI对于肝硬化病人预后的预测研究尚在起步阶段，流行病学研究数据不足。目前，已建立的肝功能评级指标，如Child?Turcotte?Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（Model for End?Stage Liver Disease，MELD）评分被认为是预测终末期肝病病人预后较可靠的指标[7]，但其依赖于血清学指标，无法评估肝硬化病人肝外特征和营养状态，如营养不良、肌肉萎缩和功能损害等[8]。本研究通过分析衰弱对肝病不良预后的影响，评价LFI及其联合CTP评分、MELD评分对肝病不良预后的预测价值，并分析影响预后的相关因素。为采取针对性预防措施，改善其预后，降低肝病复合不良事件提供相应的护理指导依据。

1  对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究，选取2022年1月—7月在新疆医科大学附属中医医院肝病科住院的259例肝硬化病人。纳入标准：1）年龄18～80岁；2）符合肝硬化诊断标准的住院病人[7]；3）病人可自主沟通、配合，并能完善相关检查和评估；4）病人知情同意并自愿参与临床研究。排除标准：1）存在肢体功能障碍或身体残疾不能配合完成检测的病人；2）恶性肿瘤、结核、甲状腺功能亢进等消耗性疾病；3）各种心、肺、肾功能不全及未控制脑血管疾病、血液系统疾病、结缔组织病等疾病急性期或病情危重病人；4）本身存在肌肉相关性疾病，如多发性肌炎、重症肌无力、横纹肌溶解等病人；5）肝性脊髓病；6）有精神疾病或语言表达及交流障碍；7）合并脑血管意外、吉兰?巴雷综合征、骨折等影响肌肉功能检测的病人。剔除标准：1）临床资料不全；2）量表填写不完整；3）失访。本研究经医院伦理委员会批准，审批号：2023XE0167?1，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 病例资料收集

收集病人资料。1）基本信息：性别、年龄、身高、体重；2）肝硬化并发症：腹腔积液、肝性脑病；3）实验室检查结果：白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐（Scr）、总胆红素（TBIL）、国际标准化比值（INR）、白蛋白（Alb），均为入院当日或次日清晨空腹抽取外周静脉血进行检测。

1.2.2 肝功能评估

1）CTP评分：包含腹腔积液、血清Alb、TBIL、肝性脑病和凝血酶原时间5个指标，根据评分结果分为A级（5～6分）、B级（7～9分）、C级（10～15分）。2）MELD评分：r=9.6×In[肌酐（mg/dL）]+3.8×In[胆红素（mg/dL）]+11.2×In（INR）+6.4×病因。

1.2.3 LFI

LFI是2016年提出的一种新的肝病病人特异性衰弱指数，反映肝硬化病人的身体衰弱表型，包括优势手握力、坐?立测试、平衡测试3个因素，将测试结果代入特定网站（http：//liverfrailtyindex.ucsf.edu.）提供的方程式中，即可得到LFI指数，当其≥4.5分时即被定义为衰弱[9]。

1.2.4 营养评估及营养风险筛查

营养评估包括体质指数（body mass index，BMI）、优势手握力、步速、小腿围、上臂围、营养评分等7项指标；采用营养风险筛查工具（Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）进行筛查包括营养状态评分、疾病严重程度评分及年龄评分3部分，总分≥3分认为有营养风险[10]。

1.2.5 每周体力活动水平

参照国际体力活动问卷短卷，个体每周从事某种强度体力活动水平为：该体力活动对应的MET（metabolic equivalent）赋值×每周频率（d/w）×每天时间（min/d），其中步行的MET赋值为3.3，中等强度活动的赋值为4.0，高强度活动的赋值为8.0；本研究收集病人除日常生活和工作之外休闲时的体力活动水平，即散步、打太极、体操等额外的体育锻炼[11]。每周体力活动水平分组標准见表1。

1.2.6 随访及观察指标

对符合纳入和排除标准的病人进行衰弱评估，并开始随访，每3个月随访1次，随访截止时间为2022年10月，平均随访时间为6.33个月。主要观察指标为肝病复合不良事件，包括肝病相关并发症（食管胃底静脉曲张破裂出血、腹腔积液、胸腔积液、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌）和肝病相关死亡。终点事件的起始时间定义为病人完成衰弱评估，符合纳入与排除标准并签署知情同意书的时间；肝病复合不良事件的终止时间定义为任一肝病复合不良事件（肝病相关并发症或死亡）首次发生的时间；肝病相关死亡的终止时间定义为病人的死亡时间。

1.3 资料收集方法

由提前进行统一培训的2名调查员采用统一指导语，对病人进行逐条询问，采用统一的方法和设备进行测量并记录结果；血清学指标从电子病历获取。结局指标的收集采用门诊与电话随访相结合的方式，如病人在随访周期内来院就诊，则查询其诊疗信息，记录发生肝病复合不良事件的日期或死亡日期，死亡时间为末次随访时间且随访终止；如病人在随访期间未来院就诊，则电话联系病人及家属，记录病人预后状况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的定量资料以中位数、四分位数[M（P25，P75）]表示。定性资料以例数、百分比（%）表示，采用χ2检验。使用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析肝硬化不良结局的独立预测因素，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义；进一步绘制受试者工作特征曲线（ROC），根据ROC曲线下面积（AUC）判断LFI指数及联合肝功能评级指标对不良预后的预测价值。应用Kaplan?Meier生存分析比较组间的预后情况。

2  结果

2.1 肝硬化病人一般资料

本研究最终纳入204例肝硬化病人，中位年龄58.7岁；女111例，男93例；39.7%病人合并腹腔积液，6.4%病人合并肝性脑病；其中50%病人被归类为CTP?B/C级，MELD评分为[9（7，13）]分，LFI为4.05分。依据LFI≥4.5分作为标准[8]，将病人分为衰弱组和非衰弱组，衰弱组64例（31.4%），非衰弱组140例（68.6%）；两组病人年龄、性别、CTP评分、MELD评分、优势手握力、步速、小腿围、每周活动水平、营养评分、营养风险、肌少症、肝性脑病、腹腔积液、HB、INR、Alb、RBC、TBIL差异均有统计学意义（P<0.05），详见表2。

2.2 两组病人临床结局比较

平均随访时间为6.33个月。随访结束时，共发生54例（26.5%）肝病复合不良事件，包括15例肝病相关死亡，43例腹腔积液、9例肝性脑病、9例感染，其中有22例同时发生2个或2个以上肝病复合不良事件。衰弱组与非衰弱组肝病复合不良事件发生率及死亡率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。详见表3。

2.3 两组病人发生肝病复合不良事件的单因素及多因素Cox回归分析

以随访期间是否发生结局事件为因变量，将单因素Cox比例风险回归分析有统计学意义的值纳入多因素Cox比例风险回归模型，结果显示，LFI[HR=1.42，95%CI（1.14，1.76），P=0.002]和营养风险[HR=1.44，95%CI（1.18，1.77），P<0.001]可能是发生肝病复合不良事件的危险因素，Alb[HR=0.93，95%CI（0.88，0.98），P=0.004]和每周活动水平[HR=0.99，95%CI（0.98，0.99），P<0.001]是发生肝病复合不良事件的保护因素，详见表4。

2.4 LFI及LFI联合肝功能评级指标对病人发生肝病复合不良事件及死亡率的预测价值

ROC曲线结果表示，LFI、LFI联合MELD评分及LFI联合CTP评分预测肝病复合不良事件的AUC分别为0.81，0.83，0.85（均P<0.001）；预测死亡率的ROC曲线下面积分别为0.83，0.87，0.89（均P<0.001），详见表5、表6，图1、图2。

2.5 两组病人肝病复合不良事件发生率及死亡率生存分析比较

Kaplan?Meier生存分析结果提示，衰弱组病人肝病复合不良事件的发生率高于非衰弱组（χ2=34.04，P<0.001）；随访期间，衰弱组与非衰弱组总体生存率存在差异（P<0.001），衰弱组生存率（81.2%）低于非衰弱组（97.8%），见图3、图4。

3  讨论

3.1 LFI联合CTP评分对肝硬化病人发生肝病复合不良事件的预测能力较好

本研究结果显示，LFI预测肝硬化病人9个月发生肝病复合不良事件的AUC曲线下面积为0.81，预测效能良好，当LFI联合CTP评分时，AUC曲线下面积为0.85，两者曲线下面积差异有统计学意义，此结论与Mahmud等[12]的研究结果一致。LFI是Lai等[13?14]于2017年最先提

出，结合了握力、坐?立测试和平衡测试，通过握力观察病人的营养状况，坐?立测试观察下肢力量及肌肉功能，平衡测试观察病人神经?运动功能，LFI的评估有助于促进关于肝移植适宜性的临床决策[15?17]。LFI评估的衰弱是住院肝硬化病人生活质量下降[18]、死亡率增加[19]和住院时间延长[20]的独立预测因子。LFI因无创、低成本和可重复性等优点，有望成为评估肝硬化病人预后的有效指标之一。而CTP评分作为常用的肝硬化严重程度评估方法，对肝硬化病人预后有较可靠的预测价值[7]。预测病人的预后是管理慢性肝病的关键步骤，但肝硬化病人存在乏力、肌肉质量下降、日常活动减少、营养不良等，增加病人不良预后的发生风险，而常用的肝功能评估指标往往不能有效量化机体功能状态。因此，联合评估肝硬化病人LFI与CTP评分，可以对病人肝病严重程度以及当下机体功能进行较全面的评价，提高对肝硬化病人预后的预测能力。

3.2 衰弱可增加肝硬化病人肝病复合不良事件的发生风险

本研究中的肝硬化病人有53.1%衰弱病人在9个月内发生肝病复合不良事件，而无衰弱的病人中有14.3%病人发生肝病复合不良事件；并且发现，LFI>4.27分的病人发生肝病复合不良事件的概率是LFI<4.27分病人的1.42倍[95%CI（1.14，1.76）]。Lai等[21]也发现，在等待肝移植病人中，衰弱病人与非衰弱病人相比，死亡风险增加1.9倍[95%CI（1.4，2.6）]，这表明应用LFI评估衰弱对于终末期肝病病人的预后有较好的预测价值。衰弱是一个多维概念，包括身体、心理及社会适应，与残疾、肌少症、营养不良、认知功能受损等都有重叠之处。肝硬化病人的衰弱主要集中在身体衰弱，表现为肌肉收缩能力下降，出现机体功能下降和残疾等[22]这些表现可通过无创的评估量表进行量化。衰弱反映了机体在应激事件下的易损性增加，因此，也常被用作预测临床不良预后的重要指标，成为肝硬化病人不良预后的独立危险因素[2，5]。但衰弱影响肝硬化病人预后的确切机制尚不明确，可能与肝硬化合并衰弱病人常伴有营养不良、活动量减少和肌肉收缩能力下降等有关。

3.3 衰弱可能通过减少肝硬化病人活动水平影响肝病复合不良事件的发生风险

本研究结果显示，衰弱组病人活动水平低于非衰弱组，差异有统计学意义（P<0.05），并且高活动水平是肝硬化病人发生肝病复合不良事件的保护因素。活动水平与衰弱密切相关，研究表明，社会活动每减少1分，衰弱发生的风险提高1.775倍[22]。运动可有效改善病人心肺功能、6 min步行距离、生活质量等与衰弱相关的指标，是有效保持肌肉质量、预防肌力衰退的重要手段[23]。衰弱的病理基础为骨骼肌肉异常，而缺乏体育锻炼会导致肌肉质量、肌肉功能和运动能力下降，进一步促进衰弱进程[2]，增加肝病不良事件的发生。

3.4 衰弱可能通过增加肝硬化病人的营养风险影响肝病复合不良事件的发生率

肝硬化病人由于摄入减少，吸收障碍及代谢异常等原因，易发生营养不良，而持续的营养不良导致病人体重下降、肌力和肌肉质量下降，引起衰弱的发生。研究表明，肝硬化合并营养不良的病人发生衰弱的风险提高4倍[24]。本研究结果显示，衰弱组营养评分及营养风险的发生率均高于非衰弱组，差异有统计学意义（P<0.05），并且发现营养风险是肝硬化病人发生肝病复合不良事件的危险因素。研究证明，营养不良也会增加肝硬化病人低蛋白血症、腹水等并发症发生风险，进一步加重肝功能损害，严重影响病人预后[25]，与本研究结果一致。

4  小结与展望

衰弱作为对CTP评分、MELD评分的有益补充，对肝硬化不良预后的评估具备特殊的临床价值。对于肝硬化病人进行衰弱筛查，针对性地进行预防干预可降低病人发生肝病复合不良事件的风险。尤其针对存在营养风险、活动量明显减少的病人，更应及早进行衰弱评估。研究表明，对衰弱病人进行营养支持、运动干预和心理指导等综合性干预可逆转衰弱[26]。宋思蓓等[27]发现，基于营养风险评估的营养干预，能够缓解肝硬化病人营养状态，改善肝功能，减少并发症发生。研究发现，基于家庭锻炼计划的力量训练能有效改善肝硬化病人的衰弱状态及肝功能，提高病人握力及生活质量，是一种适合肝硬化病人居家康复锻炼的有效方法[23]。由此可见，早期发现、预防并且干预肝硬化合并衰弱在管理肝硬化病人中尤为重要，护理人员应增强风险意识，常规筛查肝硬化病人的衰弱，制定个性化护理措施，指导病人进行均衡的营养摄入及适当的体育锻炼，加强随访跟踪及健康教育，从而降低肝硬化病人发生肝病复合不良事件的发生风险。

本研究初步证明LFI联合CTP评分对预测肝硬化不良预后的有效性，可为肝硬化出现肝病复合不良事件的高危人群提供一定的依据。但由于人力和时间限制，LFI评估仅进行了入院后的首次評估，未进行动态的对照比较研究，因此需要更多研究进一步证实影响衰弱进展的因素；其次，本研究采用单中心、便利抽样的方法，样本代表性有限，随访时间较短，无法评估对肝硬化长期预后的预测价值。

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（收稿日期：2023-05-18；修回日期：2024-03-20）

（本文编辑 曹妍）