新疗法，让生命不再惧“帕”

公元前12世纪，古埃及纸莎草书里就记载了一位控制不住自己流口水的帝王；古印度阿育吠陀文字中提及到一种进行性发展的震颤和活动减少的现象；莱昂纳多·达·芬奇发现有些人的“肢体在不断地颤动，但他们却无法控制它”。然而，直到1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）才在他的《震颤麻醉之随笔》中第一次对这种疾病进行了完整的临床描述，之后就用“帕金森”对这种疾病进行命名。

约100年前，德国神经病理学家弗雷德里克·路易（Frederick Lewy）首先发现帕金森病的病例特征路易小体。

约50年前，左旋多巴治疗开启了帕金森病治疗新纪元，其发现者阿尔维德·卡尔森因此于2000年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

约30年前，法国的阿利姆·路易斯·贝纳彼得教授通过脑深部电刺激（脑起搏器）手术治疗帕金森病。

20多年前，帕金森病首个致病基因α-突触核蛋白被报道，并探明该蛋白是帕金森病发病核心致病环节。

2002 年，美国神经病学学会 （AAN） 发布了“开始治疗帕金森病”实践指南，其中包含有关 PD（帕金森）患者使用多巴胺能药物的建议。

2006年，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定了首部《中国帕金森病治疗指南》，并在2009、2014年和2020年跟进发布了第二、第三、第四版治疗指南。

这些，是人类认识、防治帕金森病过程中的里程碑式事件。对于科研工作者和临床医生来说，这意味着他们是攻克了一个个医学难题；而对于患者来说，这就是一个接一个的惊喜与希望！近些年，在科学家和医生的努力下，这种“惊喜”仍在不断呈现。

从多巴胺替代进入疾病修正时代

为了讨论帕金森病治疗的现状与未来，2024年1月18日，《柳叶刀》杂志首次发布帕金森病的专题，包含《帕金森病的流行病学分析》，《帕金森病的发病机制》，以及《帕金森病的药物、手术及物理治疗》3篇综述文章。该系列的3篇论文都认为，神经遗传学的发展推动了人们对帕金森病的理解，为未来的治疗提供了方向，也是目前研究的重点。

帕金森病的主要病理变化发生在中脑黑质腹侧的致密部。该区含有大量多巴胺神经元，并传讯给大脑基底核。本疾病的患者致密部神经元大量死亡，有的甚至丧失高达70%的神经元，导致多巴胺的缺乏以及动作、边缘系统等神经回路的故障。多巴胺替代疗法就是针对这一症状使用相关药物补充患者的多巴胺，从而改善神经功能。

1960年代，人们发现多巴胺的前体化合物左旋多巴（levodopa）对帕金森病具有治疗效果。这种化合物能够穿越血脑屏障进入神经中枢，并在生物酶的作用下转化成多巴胺。直到今天，左旋多巴依然是治疗帕金森病的主力药物。

使用多巴胺替代疗法治疗帕金森病虽然有显著的临床效果，但毕竟是一种“治标不治本”的疗法。药物半衰期短、容易使患者产生行为波动，且有胃肠道等方面的副作用。随着神经科学以及遗传学的进步，科学家们开始探究更加深层的发病机制，以便能够进行干预。这种思路下的治疗被称为“疾病修正疗法”。

目前主要认为大脑黑质的病变与α-突触核蛋白有关。在帕金森患者脑中，这种原本是可溶性的蛋白质异常积聚，形成纤维蛋白沉淀，并最终导致神经细胞死亡。研究者们发现，这种变化是由多个机制共同作用的结果。《帕金森病的发病机制》一文指出：“这种病理（α-突触核蛋白积聚）伴随着免疫激活、神经炎症、线粒体功能障碍以及溶酶体和内体功能的改变。多线索的证据支持了帕金森病中这些不同的病理过程，以及它们之间的重叠和汇聚。”

这些病理过程与基因密切相关。通过检查相关的基因位点，研究者们能够从遗传学层面上分析帕金森病与哪些机制有关。比如，具有PRKN基因突变和主要线粒体功能障碍的患者表现出一种受限的细胞丧失模式，主要局限在黑质纹状体系统中，没有典型散发性帕金森病中所见的广泛病理和非运动特征。相反，具有SNCA或GBA突变，且α-突触核蛋白病理明显的患者在早期表现出非运动特征，包括自主神经功能障碍和痴呆，可能反映了全身和大脑中的广泛病理。

从基因层面理解帕金森病还带来重新定义该疾病的可能，并为该病的基因筛查提供基础。《帕金森病的流行病学分析》一文提到，国际帕金森病与运动障碍协会（IPMDS）已经在帕金森病的定义中提出一个单独的临床遗传学类别，以便对带有相关突变基因的个体进行诊断。

这些风险基因不一定與α-突触核蛋白的病理直接相关。目前已经确定7个基因作为单基因病因，其中4个导致晚发性、常染色体显性遗传疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），3个导致早发性、常染色体隐性遗传疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1）。第八个基因GBA的变异是帕金森病的最常见遗传风险因素。

通过研究与基因相关的更加细化的病理过程，在未来人们就有可能开发出针对专门靶点的药物，来干预帕金森病的病程，做到减缓甚至扭转。目前全球共有165项关于帕金森的研究正在开展中。其中，对症治疗仍然是帕金森新药研发的主要方向，相关的研究共计91项，疾病修正治疗相关的研究共计56项。“尽管帕金森病的病因复杂，争议依然存在，但我们应该从多巴胺替代时代进入疾病修正时代。”《帕金森病的发病机制》一文最后提到。

依托AI，帕金森病管理“升级”2.0模式

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，主要影响中老年人群。我国目前有约400万帕金森病患者，65岁以上人群的患病率大约为1.7%。在传统的诊疗模式下，患者需要在不同科室之间往返，进行问诊、检查和治疗，这对于行动不便的帕金森病患者来说，无疑增加了许多困难。

为了解决这个问题，全国首家帕金森一站式诊疗中心于2020年4月11日在上海瑞金医院启动。近两年，瑞金医院的“帕金森一站式专病中心模式”陆续在全国推广，并已取得了显著的社会效益。截止2022年，已在全国建成17家高级中心、34家标准中心、28家初级中心。随着帕金森病的综合治疗、多学科治疗和全程管理的不断发展，结合互联网+医疗、线上线下一站式专病中心的2.0模式也应运而生。

此外，上海复旦大学附属华山医院神经内科团队也在2021年2月26日启用了全国首个“帕金森专病诊疗一站式互联网平台”。2022年7月23日，上海交通大学医学院附属瑞金医院帕金森病一站式专病中心2.0暨HEIMDALL人工智能评估技术发布会在上海召开，再次“升级”的一站式中心将为帕金森病人提供全方位、立体化的一站式管理服务。

瑞金医院神经内科刘军教授表示，此前的 1.0模式着重体现医院线下服务的人性化设计特点，2.0模式则从单一的线下升级为线上与线下的结合。其中，HEIMDALL技术作为首次引入的利用AI代替医生评估帕金森病症状的“黑科技”，将极大助力帕金森管理线上线下2.0新模式的发展。

那该如何理解HEIMDALL技术的应用优势？据介绍，此前国际通常采用“统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）”，评估帕金森患者各类运动症状的严重程度、用药效果和疾病进展等。但采用该量表的一大问题在于需要通过医生肉眼观测33个不同的评估项，再进行基于经验的主观评分。而人眼的观测能力有限，细微变化难以捕捉，不同专家对于同一症状严重程度的判断也有所不同，使得评估结果常常出现主观性强、一致性差、波动明显等问题。该技术主要基于摄像头捕捉人体动作图像，用核心算法进行三维重建及运动学解析，并进行具备临床可解释性的特征工程，最后由人工智能模型对不同动作进行自动评分。跟传统人工量表评分不同的是，HEIMDALL系统可以从单个动作的运动特征预测出关联动作的评分，因此传统的33个评分项被优化为18个评估动作。用机器视觉代替人的眼睛，再通过机器学习及深度学习算法代替专家的经验，大大提升了准确性、一致性和稳定性。

脑起搏器已实现个体化、精准化

61岁的陆老伯从2015年开始出现四肢颤抖、走路拖步等症状，被医生诊断为帕金森病。起初，陆老伯服药就能很好地控制病情，然而随着时间的推移，药物疗效越来越差，他的颤抖愈发加重，2021年开始出现肢体僵硬症状，还出现开步、转身困难。

为了减轻帕金森病带来的痛苦，陆老伯慕名来到瑞金医院功能神经外科中心，孙伯民主任团队在为陆老伯进行全面、细致的检查和评估后，认为他的药物治疗效果已明显下降并出现严重的症状波动，单纯依靠药物已无法很好的改善病情，根據其病程和病情严重程度，脑起搏器手术是当下最合适的治疗方案。

经过了解和考虑，陆老伯表达了对手术治疗方案的肯定与期待，最终决定选择植入目前国际最先进的智能可感知脑起搏器percept？ pc。除了陆老伯，58岁的张老伯和52岁的潘阿姨也决定植入该起搏器，治疗多年的帕金森病。

“智能可感知脑起搏器percept？ pc是一款用于治疗帕金森病、特发性震颤、癫痫和肌张力障碍的创新医疗产品。”功能神经外科李殿友副主任医师介绍，“传统的脑起搏器往往是单向的刺激治疗，但智能可感知脑起搏器在进行治疗的同时可以精准捕捉感知到患者大脑内的特定脑电信号，这种脑电信号是和患者的疾病症状相关的，在观察一段时间后，我们团队将对采集到的数据进行分析和解读，根据患者的情况实施针对性的治疗措施，让患者的改善更好。”

脑起搏器，专业术语为“脑深部电刺激”，是一种用于治疗帕金森病、癫痫、肌张力障碍和特发性震颤等神经系统疾病的疗法技术，同时在顽固性强迫症、难治性抑郁、成瘾和厌食症等精神类疾病的治疗探索上前景广阔。

“医生会向患者的脑部植入细微电极，饼干大小的神经刺激器会放置在患者胸部皮下，发射电脉冲刺激大脑内的特定核团，进而达到改善症状的目的。”李殿友医生介绍说，“尽管帕金森病不会直接影响患者寿命，但患者若没能得到及时和合理的治疗，很容易导致身体机能下降，甚至生活不能自理，肺炎、泌尿系统感染等并发症的出现可能会威胁到生命。早发现、早诊断、早治疗非常重要，帕金森病目前主要的治疗手段是药物、手术和康复治疗，其中脑起搏器手术是目前国际公认的帕金森病首选外科疗法，具有微创、可逆、可调节等特点。”

据悉，研究显示，在接受了脑起搏器治疗的患者中，每10人中就有7人将在未来10年进行磁共振检查。智能可感知脑起搏器percept？ pc已通过中国药监局、FDA和欧洲CE的三重认证，同时兼容3.0t和1.5t全身核磁安全扫描，保证了患者在未来可能接受核磁检查的权利。

高疾病负担的帕金森病将有首个康复“团标”

中国康复研究中心副主任治疗师黄富表解释说，帕金森病对患者的影响是全方位的，比较直观的是对患者运动功能的影响，比如走路变得不稳，手拿东西也变得困难。走路不稳带来的巨大隐患就是摔倒，老年人是帕金森病的高发群体，老年人骨头变得脆弱，一旦摔倒，容易导致骨折，由此带来的照料负担会加重，患者和家人的生活质量也会受到严重影响。

除了这些直观的影响，帕金森病还会让患者睡眠质量变差、心理压力加大，这些“看不见”的影响对患者生活质量的影响也很显著。此外，患者还可能有吞咽功能下降、肺部感染风险变高、肠道功能紊乱等情况出现。

国家康复辅具研究中心附属康复医院院长吕泽平表示，在降低帕金森病患者的负担方面，科学的康复方法将发挥很大作用。今年1月2日，《帕金森病所致功能障碍人群的康复综合评价指导体系》团体标准立项评审会在北京召开。吕泽平正是这个团体标准的主审专家之一。据介绍，此次制定的团体标准将根据帕金森病的主体症状，设计标准化评估和康复治疗框架，此外，还会根据患者的具体症状和生活环境定制个性化的康复方案，并关注帕金森病的早期预警、预测，促进早发现、早治疗，指导合理生活方式，减少疾病影响。

据了解，这是我国帕金森病康复领域的首个团体标准。吕泽平对这个团体标准有很高的期待，他说，康复会在整个帕金森病程发挥作用，在疾病早期，通过康复可以延缓症状恶化；临床症状明显之后，康复还可以帮助患者提升生活质量；在疾病晚期，随着用药的增多，药物的副作用也变多，在减少药量方面，康复也可以发挥一定作用。

目前，标准还在制订中。参编专家表示，标准会尽可能制定得可操作性强，这样就可以利用大数据的技术，把康复的标准真正地下沉到县里、下沉到老百姓的家里，也只有这样，才可以更好地把帕金森患者全生命周期地管理起来。