乌司奴单克隆抗体治疗克罗恩病的短期临床疗效及影响因素

王芮 刘嫦钦 张萃 杨清露 杨娇兰 殷鹏云李晓辉 孙永顺 刘占举 孙晓敏

1同济大学附属上海市第十人民医院（上海 200072）；2上海中医药大学附属市中医医院（上海 200071）

克罗恩病（Crohn's disease CD）是一种累及消化道的免疫介导的慢性炎症性疾病［1］，以反复发作的肠道溃疡为主要特征。病情迁延不愈、持续进展常导致肠道毁损性病变，出现严重的并发症，极度影响患者的生活质量［2-4］。目前尚无治愈CD的方法，治疗的主要目的是诱导和维持疾病缓解，防止不可逆的胃肠道损害，延缓或减少甚至避免手术，以维护良好的消化道结构和功能状态。药物治疗主要包括激素、免疫抑制剂、肠内营养和生物制剂等［5］，生物制剂的应用极大改变了CD 患者的药物治疗结局，其中广为应用的为抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha， TNF-α）单抗。乌司奴单抗（ustekinumab， UST）通过阻断促炎细胞因子IL-12/IL-23p40 有效抑制结肠炎症发生，诱导活动期CD 患者病情缓解［6-7］。UST 于2020 年5 月获批中国CD 治疗适应证，用于传统治疗或抗TNF-α 应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度CD 的治疗。由于UST 在我国获批使用的时间较短，绝大部分UST 治疗CD 的临床研究及相关数据均来源于国外，以国人为中心开展的临床研究鲜有报道。因此，本研究回顾性收集了于上海市第十人民医院消化科初次使用UST 的CD 患者临床资料，分析UST 的临床疗效，以期为中国CD 患者治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象采用回顾性队列研究方法。收集2020 年12 月至2022 年10 月在上海市第十人民医院消化科使用UST 治疗的CD 患者。纳入标准：（1）根据专家共识意见［8］，明确诊断为CD；（2）年龄18～75 岁；（3）UST 使用不少于16 周。排除标准：（1）因非疗效原因于16 周内停止用药；（2）首次UST 使用不在本院；（3）治疗不规律；（4）临床资料不全或随访脱失。记录的患者资料包括：确诊时年龄、性别、病程、发病年龄、疾病部位、疾病行为、既往治疗、联合治疗、既往使用生物制剂种类、首次及第8/16 周的克罗恩疾病活动指数（Crohn's disease activity index， CDAI）评分、首次及复查内镜的克罗恩简化内镜评分（simple endoscopic score for Crohn's disease， SES-CD）及术后患者的Rutgeerts评分。本研究通过上海市第十人民医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署UST 治疗知情同意书（SHSY-IEC-4.1/21-100/01）（伦理号：23K11）。

1.2 药物治疗纳入患者均为首次静脉使用UST，具体方案为：体质量≤ 55 kg 者，静脉UST 260 mg；> 55 kg 且≤ 85 kg 者，静脉UST 390 mg；> 85 kg 者，静脉UST 520 kg（约6 mg/kg）。此后每8 或12 周皮下注射UST 90 mg。患者在维持治疗期间根据临床医生判断决定是否需要进行优化治疗，即第二次用药采用皮下还是静脉，以及治疗间隔时间是否需要调整。

UST 一线治疗定义为患者首次应用的治疗CD的生物制剂类药物为UST；非一线治疗定义为既往使用过其他生物制剂类药物。

1.3 结局指标主要结局指标为UST 使用第8 周和16周的临床缓解率和应答率。CDAI评分≤ 150分为临床缓解，CDAI 评分较上次下降≥ 70 或虽下降＜ 70 分，但治疗后总分≤ 150 分为临床应答［9］。次要结局指标为筛选可能影响UST 临床缓解的影响因素。于我院16 周左右复查内镜的患者评估内镜缓解率，未手术患者的内镜缓解定义为SES-CD≤ 4 分，手术患者的内镜缓解定义为Rutgeerts 评分i0-i1。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 进行统计分析。计数资料应用频数和百分比或构成比描述；分类变量间的组间比较（率或构成比的比较）使用χ2检验或Fisher 精确值检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料采以四分位间距表示，组间比较采用秩和检验。均以双侧P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征随访截止时间为2023年5月，平均随访时间为7.8 个月。研究共纳入91 例CD患者。其中男53例（58.2%），女38例（41.8%）；确诊时年龄为（30.2±12.3）岁；平均病程为（7±0.8）年；CDAI 评分为235.5±68.3；确诊时年龄＜ 17 岁的有12 例（13.2%），17～40 岁的有63 例（69.2%），>40 岁的有16 例（17.6%）；疾病部位为末端回肠型的有11 例（12.1%），结肠型的有16 例（17.6%），回结肠型的有63 例（69.2%），累及上消化道的有1例（1.1%）；疾病行为中为非狭窄非穿透病变的有41例（45.1%），狭窄型30例（33.0%），穿透型8例（8.7%）；合并肛瘘患者5例（5.5%），合并肠瘘者2例（2.1%），肛瘘术后患者31 例（83.4%）。既往使用过1 种生物制剂的有54 例（59.3%），使用过2 种生物制剂的有12例（13.2%）；UST一线治疗有25例（27.5%），非一线治疗为66 例（72.5%）；既往使用过抗TNF-α的有46 例（50.5%），使用过维得利珠单抗的有15例（16.5%），既往行手术治疗的有32例（35.2%）；联合5-氨基水杨酸制剂应用的有11 例（12.1%），联合激素的有4 例（4.4%），联合硫唑嘌呤的有4 例（4.4%），联合抗TNF-α 的有3 例（3.3%）；联合维得利珠单抗的有1例（1.1%）。患者地域分布见图1。

图1 患者地域分布情况Fig.1 Geographical distribution of patients

2.2 临床缓解及应答率纳入患者8/16 周的临床应答率为分别为61.5%、71.4%，8/16 周临床缓解率分别为45.0%、54.9%。

2.3 内镜缓解率56 例患者在16 周左右于我院复查内镜，其中23 例达到内镜缓解，内镜缓解率为41.1%。

2.4 影响因素的单因素分析纳入8/16 周临床缓解的单因素COX 分析变量如下：性别、年龄、病程、初次使用UST 时CDAI 评分、发病部位、疾病行为、发病年龄、是否手术、UST 治疗是否一线、前期是否使用抗TNF-α 类药物、前期是否使用维得利珠单抗、是否合用激素、是否合用免疫抑制剂、瘘（包括肛瘘、肛瘘手术史、肠瘘）。结果如表1、2 所示，疾病行为（P= 0.039）、瘘（P= 0.010）与8 周的临床缓解相关，差异有统计学意义；在16 周临床缓解中，仅提示瘘有统计学差异（肛瘘：P= 0.001，肛瘘手术史：P= 0.001，肠瘘：P= 0.002）。将UST 是否作为一线治疗、患者是否手术两个影响因素单独进行与8/16 周临床缓解相关的单因素分析，结果如图2 所示，差异无统计学意义（P> 0.05）。

图2 影响因素的单因素分析Fig.2 Univariate analysis of influencing factors

2.5 影响因素的多因素分析多因素COX 回归分析结果如表1、2 所示。有肛瘘手术史相较于无瘘者是CD 患者8 周临床缓解的独立性保护因素（HR= 0.04，95%CI：0.00～0.38；P= 0.005）。狭窄型病变相较于非狭窄非穿透性病变，是CD 患者16 周临床缓解的独立危险因素（HR= 1.75，95%CI：1.08～2.84；P= 0.023）；有肛瘘手术史者与无瘘患者相比，是16 周临床缓解的独立保护性因素（HR= 0.04，95%CI：0.01～0.34；P= 0.003）。

3 讨论

本研究结果显示UST 治疗CD 的8/16 周临床缓解率分别为45.0%、54.9%，临床应答率分别为61.5%、71.4%，与2022 年一项来源于西班牙的回顾性、多中心研究［10］结果相似（8/16 周的临床缓解率分别为44.0%、56.1%；8/16 周临床应答率为57.6%、70.2%）。UST 能够使CD 患者在8/16 周获得较高的临床应答率，和接近一半左右的临床缓解率，表明UST 在中国人群中同样具有较好的临床疗效。本研究结果提示，存在肛瘘个人史者相比于无瘘者是影响UST 治疗CD 临床缓解的独立保护性因素，即既往有肛瘘，现已治愈的CD 患者更易从UST 治疗中获益。狭窄型病变相较于无狭窄者是UST 治疗CD 16 周临床缓解的独立危险性因素。研究结果提示有肛瘘个人史的CD 患者可以优先选择UST 单抗，而存在狭窄型病变的CD 患者应谨慎应用UST 单抗。

一项发表于2023 年的来自美国的回顾性临床研究［11］表明，在有瘘管的CD 患者中UST 的临床有效性强于维得利珠单抗，因其停药率较低。结果与本研究结果有相似之处，为临床UST 治疗CD 的适宜人群选择提供了科学依据，但是两项研究均为小样本量的研究，未进一步进行的机制的探讨。另外一项研究［12］表明，UST 谷浓度超过2.11 μg/mL与肛瘘临床缓解的相关性较高。我们推测既往存在肛瘘个人史患者对UST 应答较好的原因，可能的原因为肛瘘的发生激活了体内炎症因子，特别是IL-12/23，而UST 是通过阻断该途径发挥治疗CD 的作用，因此该类人群使用UST 获益较大，需通过实验验证以上推测是否成立。狭窄型相比于无狭窄者，已发生梗阻等并发症，其疾病程度更为严重，研究结果提示该类患者应避免使用UST，是否会导致疾病进展如梗阻加重，目前仍不明，因此需延长随访时间，并增加样本量获取临床数据进行分析评估。本研究纳入的91 例患者中，仅有56 例在16 周左右至我院复查内镜，其余患者内镜资料不详，因此无法评估其内镜缓解程度。复查内镜患者的16 周内镜缓解率为41.7%，与2022 年一项来自多个国家的多中心、回顾性研究［13］结果相似（45.2%）。但本研究结果未包括所有纳入患者，存在一定偏倚，提示我们宣教患者复诊的必要性和重要性。

一项研究［14］评估了8 724 例CD 患者用药的长期持续性，1 年时，超过3/4 的患者仍在接受UST治疗，4 年时有超过一半的患者继续使用该药，说明了该药的有效性和安全性较好。目前，UST 治疗CD 的临床研究及数据多数来源于国外，由于该药在我国获批时间短，基于中国人数据的相关研究少之又少［15-18］，这也是进行本研究的初衷。结果显示是否行手术治疗，UST 是否一线治疗，既往使用抗TNF-α 单抗、维得利珠单抗，合并激素、免疫抑制剂等与UST 治疗CD 的8/16 周临床缓解均无明显相关性。有研究［19］表明既往应用过生物制剂抗TNF-α 单抗、维得利珠单抗的患者，再应用UST 具有较低的内镜缓解率。另有研究［20］表明UST 单抗与抗TNF-α 单抗在CD 患者治疗中的作用相当，优于其他类型生物制剂。2021 年TURSI等［21］进行的一项关于UST 疗效和安全性的真实世界研究中，发现UST 作为三线治疗（即既往使用过抗TNF-α 单抗和维得利珠单抗）、粪钙卫蛋白≥ 200 μg/g 的CD 患者其临床缓解较低。2022 年PARRA 等［22］进行的一项基于巴西人群的UST 治疗CD 临床研究提示，UST 作为一线或非一线治疗CD 其临床缓解率无明显差异。但是影响UST治疗CD 疗效的临床相关因素，国内外学者的研究结果并不完全一致，尚有待进一步探讨。有研究［23］指出UST 和抗TNF-α 单抗作为二线治疗其临床疗效没有差异。在一项前瞻性的、观察性研究［24］中得出UST 和抗TNF-α 单抗头对头比较显示出相似的诱导效果。2023年的一项meta分析提示，UST 是治疗IBD 的有效药物，具有良好的安全性。尽管东方国家尚未进行随机对照试验，但根据现有数据，UST 对CD 患者的有效性并不低于西方国家［25］。

本研究的新颖之处在于目前国内鲜有关于UST 治疗CD 的临床研究报道。且提出有肛瘘个人史的CD 患者推荐应用UST 单抗，具有狭窄型病变的患者需谨慎应用UST 单抗。患者既往是否行手术治疗，以及UST 一线或非一线应用，均对临床缓解无明显影响。我们的研究首次提出该结论，这也会今后的研究提供了方向。研究难以避免的存在不足之处。首先，尽管本中心病源多来自全国各地（图1），但仍为单中心研究，结果存在一定偏倚。其次，由于部分数据缺失，未进行内镜缓解及应答率的分析。再者，随访时间较短，仅进行了第8 周和第16 周的临床缓解率与应答率分析。尽管如此，本研究是基于中国人群的分析，这在目前为数尚少，研究结果为UST 治疗CD 提供了一定的数据支持。仍需在多中心、大样本、前瞻性的临床试验中进一步验证，以夯实结果的可靠性。

【Author contributions】WANG Ri designed the study， performed the experiments and wrote the article.ZHANG Cui， YANG Qinglu，YANG Jiaolan， YIN Pengyun， LI Xiaohui performed the experiments.LIU Zhanju， SUN Yongshun， LIU Changqin revised the article.SUN Xiaomin designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.