慢性乙型病毒性肝炎患者随访25年长期预后分析

杨笑亚 洪天琪 葛凯莉 张仁杰 魏春山

广州中医药大学第四临床医学院（广东深圳 518033）

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）简称慢乙肝，为全球性流行的传染性疾病，据WHO 报道，全球约2.96 亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV），约100 万人死于HBV 感染相关的肝衰、肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）等终末肝病，亚洲地区的乙肝患病率及病死率均居榜首［1］。12 年前，本团队曾对慢乙肝患者进行长达13 年的随访，探讨护肝治疗与否对肝硬化结局的影响及相关危险因素［2］。为进一步了解慢乙肝患者长期预后及其肝硬化、肝癌累积发病率，我们再次通过回顾性队列研究，对包括该批患者在内的研究对象经过总时长25 年以上长期随访，以期为慢乙肝临床防治、延长慢乙肝患者生存期提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象查阅医院病案室病历资源检索1995-1998 年于深圳市中医院住院的慢乙肝患者，通过电子病历HIS 系统对其进行长期随访。按照患者住院时期年龄，分为高龄组（年龄≥ 40 岁）和低龄组（年龄＜ 40 岁）。随访时间截至2023 年9月。本研究经广州中医药大学第四临床医学院医学伦理委员会审批通过（批件号：K2024-008-01）。

1.2 纳入标准符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》［3］中慢乙肝诊断标准；性别不限，年龄≽18 岁；电子病历完整。

1.3 排除标准合并感染丙型肝炎病毒（HCV）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、自身免疫性肝病等由其他原因引起的慢性肝脏疾病；合并循环、呼吸、神经、内分泌等其他系统严重并发症；入组前或入组后随访1 年内诊断为肝硬化、HCC 者；随访时间不足2 年。

1.4 观察指标患者一般数据（如性别、年龄）、有无使用核苷酸类似物抗病毒治疗、随访前后的乙肝五项定量、HBV-DNA 载量、ALT 及腹部影像学（彩超或CT），及患者末次随访的随访时间、生存状态、肝硬化发生与否、肝癌发生与否等。

1.5 统计学方法采用SPSS 26.0 进行统计学分析，R 4.2.2 绘制图表。计量资料首先进行正态性检验，若其符合正态分布，以（±s）进行统计描述，组间比较使用两独立样本t检验；若不符合正态分布，则统计描述使用M（P25，P75），组间比较使用Wilcoxon 符号秩和检验。计数资料以例（%）进行统计描述，使用χ2检验进行组间比较。使用Kaplan-Meier 法计算累积发生率、R 语言绘图。使用logistic 回归分析肝硬化、肝癌危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义，均采用双侧检验。

2 结果

2.1 基线数据本研究共纳入279 例慢乙肝患者，随访时间在2～5 年、6～10 年、11～15 年、16～20 年、21～25 年、> 25 年的慢乙肝患者分别为58、52、39、52、50、28 例，患者随访时间为2～28 年，中位随访时间为15 年。在随访期间死亡3 例，2 例为非肝源性死亡，1 例因原发性肝癌死亡。根据年龄分为初始低龄组（n= 218）和高龄组（n= 61），两组患者在性别、ALT、HBV-DNA、HBeAg状态及随访时间差异无统计学意义（P> 0.05），见表1。

表1 纳入病例基线数据Tab.1 Baseline data of the included cases

2.2 肝硬化累积发生率及多因素logistic 回归

2.2.1 肝硬化累积发生率本研究纳入279 例患者，其中24 例慢乙肝患者随访期间疾病进展为乙肝肝硬化，男20 例，女4 例，低龄组10 例，高龄组14 例。低龄组5、10、15、20 年及25 年累积发病率分别1.5%、2.1%、5.4%、11.6%、15.5%；高龄组5、10、15、20 年及25 年累积发病率为5.5%、9.8%、22.9%、29.0%、52.1%。纳入病例患者的肝硬化发生率逐年升高，且高龄组肝硬化发病率显著高于低龄组，随访时间超过10 年后尤其明显，两组间肝硬化累积发病率差异有统计学意义（P＜ 0.001）。见图1。

图1 肝硬化累积发病率Fig.1 Cumulative incidence of cirrhosis

2.2.2 肝硬化危险因素的多因素logistic 回归将性别、年龄、ALT、HBV-DNA 载量、随访时间、HBeAg 状态、终点前HBV-DNA 是否转阴、终点HBsAg 是否转阴作为自变量，使用多因素二元logistic 回归分析探讨肝硬化危险因素，为防止具有较大临床价值的相关危险因素丢失，采用基于最大似然比的向后逐步回归法（Backward LR 法）筛选变量。结果显示模型的准确率为73.3%，年龄、随访时间是肝硬化的独立危险因素（P＜ 0.005）。见表2。

表2 肝硬化发生危险因素多因素logistic 回归Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for cirrhosis

2.3 肝癌累积发生率及多因素logistic 回归

2.3.1 肝癌累积发生率研究纳入的279 例慢乙肝患者在随访期间12 例进展为肝癌，低龄组2 例，高龄组10 例，进展为肝癌的患者全为男性，其中1 例死亡。低龄组2 例分别在随访17、21 年进展为肝癌；高龄组5、10、15、20 年及25 年累积发病率为1.8%、3.8%、18.5%、21.8%、26.7%；高龄组患者的肝癌发生率明显高于低龄组，两组间差异有统计学意义（P＜ 0.001）。见图2。

图2 肝癌累积发生率Fig.2 Cumulative incidence of HCC

2.3.2 多因素logistic 回归采用基于最大似然比的向后逐步回归法（Backward LR 法）筛选变量，以性别、年龄、ALT、HBV-DNA载量、随访时间、HBeAg状态、终点前HBV-DNA 是否转阴、终点前HBsAg是否转阴为自变量，对肝癌危险因素进行logistic回归分析。结果显示模型的预测准确率为98.9%，年龄、HBV-DNA 载量、终点前HBV-DNA 是否转阴、随访时间及性别5 个因素被纳入回归模型，其中年龄及随访时间为肝癌发生的独立危险因素，见表3。

表3 肝癌发生危险因素多因素logistic 回归Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for HCC

3 讨论

HBV 是一种嗜肝病毒，其留存于肝脏，HBV 并不直接作用于肝细胞，而是通过病毒引起的免疫应答致使持续的肝脏炎症致使肝细胞损伤［4-5］，纤维组织增生，假小叶形成，肝脏纤维化逐渐加重［6］，肝脏器官合成、代谢等功能下降，疾病逐渐进展至肝硬化、肝衰竭［7］。HBV 持续复制所致的慢性炎症是导致HCC 发生的关键因素，在HBV 长期刺激下，肝脏发生癌变概率增大［8］。终末期肝病伴有一系列肝脏器官功能障碍的并发症，如低白蛋白血症、血小板减少症、消化道静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等，显著降低患者生存期及生存质量，增加家庭经济负担，消耗社会公共医疗资源。

在前期对慢乙肝患者13 年的随访研究中发现［2］，随访13 年经护肝药物治疗的ALT 异常慢乙肝患者肝硬化累积发生率为30.5%，低于未经治疗的慢乙肝患者；长期护肝治疗可有效地降低ALT 升高的慢乙肝患者肝硬化累积发生风险。在对肝硬化发生危险因素的多因素logistic 回归分析中，共4 个因素（HBV-DNA、HBeAg、ALT 分级、观察时间分级）被纳入回归模型，其中HBV-DNA 高载量与HBeAg 阴性状态是慢乙肝护肝治疗患者肝硬化发生的高风险因素。

本研究在前期研究基础上，对纳入慢乙肝患者继续进行随访，以期对慢乙肝患者长期预后及临床干预提供参考。随着年龄增长，衰老致全身机体组织、器官结构变化、功能减退，对疾病的易感性增强［9］。对于慢乙肝患者而言，肝脏对病毒易感性增加，其发生乙肝肝硬化肝癌的风险及死亡率增高［10］。考虑本研究纳入患者为1995-1998 年住院慢乙肝患者，故采用《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》［3］中建议抗病毒适应证，以年龄≥ 40 岁为暴露因素，对慢乙肝患者进行回顾性队列研究，以探究其预后与年龄的关系。结果显示高龄组慢乙肝患者的肝硬化、肝癌发病率明显高于低龄组。因此对于高龄的慢乙肝患者应进一步宣教，加强对高危人群的筛查，重视随诊及定期复查，尽量实现肝癌的早发现早诊治。

近年来，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［11］开始对于抗病毒适应证中年龄进行调整，扩大了抗病毒治疗人群，将年龄调整为≥ 30岁。本研究将年龄＜ 30 岁及30～40 岁的患者进行比较，结果显示两组在肝硬化、肝癌发病率无明显差异，其P值均为0.387。根据有无使用抗病毒治疗分组，其两组组间肝硬化、肝癌的发病率亦差异无统计学意义。同本研究相似结论的是最近一项关于多中心、随访时间10年的研究显示，慢乙肝患者年龄≥ 40 岁HCC 累积发病率较高，其较年龄＜40 岁慢乙肝患者高9.1 倍，其中年龄≥ 45 岁是HCC发生的独立危险因素［12］。因此，对于30～40 岁的人群是否应启动抗病毒治疗仍有待进一步研究。

抗病毒治疗可以抑制肝内HBV 复制，缓解肝脏炎症，延缓疾病进展。同时，抗病毒治疗基于其对肝纤维化病因的治疗，从而可以逆转肝纤维化［13］。对肝硬化失代偿患者实施抗病毒治疗可改善肝功、凝血，临床收益显著［14］。本研究进一步对随访期间进展为肝硬化的患者根据有无使用抗病毒治疗分组分析，结果表明使用抗病毒治疗组其肝癌发病率明显低于未抗病毒治疗组（P=0.027）。其结果支持对于乙肝肝硬化患者，尤其是年龄≥ 40 岁，及时启动抗病毒治疗，可减缓患者疾病进展，延长生存期。

值得注意的是，在本研究中，随访期间进展为肝硬化的男性占大多数（83.3%），进展为肝癌的患者全为男性，性别是肝癌的独立危险因素，对于男性患者其肝硬化、肝癌发病率明显高于女性。因此对于男性慢乙肝患者应加强管理，更加密切地、规律地随访复诊是很有必要的。

然而本研究尚存在不足：因患者的随访时间较长，因此纳入病例数较少，慢乙肝患者进展为肝硬化、肝癌发病率需较大样本量；因本研究为单中心数据，缺乏多中心研究，以期未来多中心大样本研究明确高龄组，尤其30～40 岁患者终末肝病发病率及启动抗病毒治疗收益与否；本研究为广东深圳地区，且均为住院患者，对于乙肝知晓率及重视程度均较高，且相对而言患者经济情况较好，对于疾病的诊治依从性较高，因此此研究结果更适用于经济发展尚可地区能长期规律诊治慢乙肝患者。

综上所述，本研究对慢乙肝患者经过长期随访，结果显示年龄的≥ 40 岁的慢乙肝患者，尤其男性患者，其肝硬化、肝癌的5、10、15、20、25 年累积发病率逐渐增高，且明显高于低龄患者，对于40 岁以上患者及时启动抗病毒治疗可降低终末肝病发生率、延缓疾病进展；对于30～40 岁的人群是否应启动抗病毒治疗仍有待进一步多中心、大样本研究。

【Author contributions】YANG Xiaoya wrote the article.HONG Tianqi performed the software.GE Kaili and ZHANG Renjie were response for data collection.WEI Chunshan designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.