非生物型人工肝支持系统治疗原发性胆汁性胆管炎患者的临床疗效及预后影响

党富涛 唐映梅 付海艳 李焕龙 徐加敏 谭绪

1昆明医科大学第二附属医院消化内科（昆明 650021）；2昆明市第二人民医院骨科（昆明 650201）

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis， PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，瘙痒和乏力是PBC 患者常见的临床表现［1］，长期肝内胆汁淤积将进展至肝纤维化、肝硬化、肝衰竭，甚至是肝细胞癌，患者预后不佳，治疗难度大。近年来，非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）在PBC 患者中研究日益增多，其疗效在慢性乙型病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等多种疾病中已被证实［2-4］。早在70 年代早期，血浆置换（plasma exchange， PE）开始被用于PBC 患者，有文献记录［5］2 例合并黄瘤性神经病变的PBC 患者经PE 治疗几个月后神经症状完全缓解，十余年后，COHEN 等［6］对5 例接受PE 的PBC 患者进行疗效观察，也得到相似结果。国内周明［7］及李亚峰［8］等人以个案形式报道PE 治疗的PBC 患者，黄疸、皮肤瘙痒症状均得到缓解。双重血浆分子吸附（double plasma molecular absorption system， DPMAS）最早应用于PBC 患者是2003 年MULLHAUPT 等［9］研究1 例61 岁的PBC 患者出现难治性瘙痒，仅接受一次分子吸附治疗，8 h 后瘙痒完全消失。欧洲一项多中心研究［10］对20 例接受DPMAS 的慢性胆汁淤积性肝病患者进行了疗效评估，除一名患者外，所有患者的瘙痒症状均有所减轻。关于NBAL在PBC 中的应用多数以个案形式报道，单中心，小样本研究为主，且聚焦于患者症状及实验室指标研究，极少对其预后展开研究。本研究旨在分析本院接受PE 及DPMAS 治疗的PBC 患者，评估疗效及对预后的影响，探讨人工肝支持系统在PBC患者中的治疗特点和对生存结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象经医院伦理委员会批准（伦理号：审-YJ-2023-19），收集2013 年12 月至2022 年1 月于昆明医科大学第二附属医院就诊的526 例PBC 患者临床资料，PBC 的诊断参照2018 年美国肝病协会和2017 年欧洲肝病学会指南［11-12］。筛选出接受药物 + 人工肝治疗的48 例PBC 患者为观察组。对照组为近一年接受内科药物治疗的63 例PBC 患者，所有患者及授权家属都已签署知情同意书。纳入患者年龄、性别、民族、基础疾病、ALB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、PTA、INR、Cr、MELD评分等指标进行倾向性匹配，最终观察组和对照组各纳入43 例患者，并依据治疗模式不同将观察组分为PE 组、DPMAS 组，见图1。

图1 研究对象入组流程图Fig.1 Flowchart of grouping research objects

1.2 方法

1.2.1 数据收集收集两组患者年龄、性别、民族、基础疾病等基本情况，对比治疗前后临床症状、实验室指标及MELD 评分变化，评价人工肝治疗临床疗效。通过电话随访，记录患者3、6、12 个月生存情况，计算累计生存率。

1.2.2 治疗方法

1.2.2.1 内科药物治疗所有PBC 患者接受13～15 mg/（kg·d）剂量的UDCA 治疗，并予抗炎类、肝细胞膜修复类、解毒类、抗氧化类等药物保肝降酶，促进肝细胞再生、补充白蛋白、维持酸碱及电解质平衡等对症治疗，两组使用药物一致。

1.2.2.2 人工肝治疗PE：从血液中分离出血浆，替换等量的新鲜冰冻血浆和液体，术前使用地塞米松抗过敏，低分子肝素抗凝，葡萄糖酸钙预防低钙血症发生。DPMAS：经过膜血浆分离器分离出血浆成分，滤过的血浆进入特异性离子交换树脂和大孔中性树脂血液灌流器，其余操作与血浆置换一致。

1.2.3 临床疗效评价依据2016 年我国《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南》［13］进行评价。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布采用非参数检验。采用单因素Cox 比例风险回归模型预测患者死亡发生的潜在危险因素，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后各指标比较

2.1.1 临床症状及体征PBC 患者常见临床症状及体征发生率依次为疲劳（86.0%）、黄疸（83.7%）、纳差（70.9%）、腹胀（62.8%）、腹痛（29.1%）、瘙痒（23.3%），两组患者经治疗后临床症状得到不同程度好转，观察组总体好转率高于对照组，但差异无统计学意义（P> 0.05），见表1。

表1 两组患者治疗后临床症状好转率比较Tab.1 Comparison of clinical symptom improvement rate between the two groups after treatment例

2.1.2 实验室指标及MELD 评分两组患者治疗前后实验室指标及MELD 评分变化如图2 所示。对照组治疗后，ALB 升高，ALT、ALP、PCT、IL-6、hsCRP 下降，差异有统计学意义（P＜ 0.05），余指标前后对比，差异无统计学意义（P> 0.05）。观察组接受第一次人工肝治疗后，WBC、PTA 升高，RBC、Hb、PLT、INR、MELD 评分、ALB、ALT、AST、TBIL、PCT、hsCRP 降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），余指标前后对比，差异无统计学意义（P> 0.05）。

2.2 观察组治疗后肝功能变化率观察组中23 例患者共行48 次PE，平均每例患者进行2.09 次（1～5 次），20 例患者共行53 次DPMAS，平均每例患者进行2.65 次（1～7 次）。比较两组患者首次人工肝治疗后ALB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL 下降率如图3 所示。

注：ns： no significant，差异无统计学意义；*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01图3 PE 组和DPMAS 组治疗后肝功能下降率比较Fig.3 Comparison of the rate of liver function decline after treatment between PE group and DPMAS group

2.3 人工肝治疗不良反应本研究43 例患者共接受101 次人工肝治疗，不良反应共发生11 次（10.89%）。其中，穿刺点出血肿胀发生率为4.95%（5/101 次）、过敏发生率为2.97%（3/101 次）、抽搐发生率为1.98%（2/101 次）、低血压发生率为0.99%（1/101 次）。

2.4 生存分析随访3 个月后对照组死亡10 例，观察组死亡5例，两组3个月累计生存率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）（图4）；随访6 个月后对照组死亡12 例，观察组死亡11 例，两组患者6 个月累计生存率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）（图5）；随访12 个月后对照组死亡16 例，观察组死亡12 例，两组患者12 个月累计生存率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）（图6），两组累计生存率比较见表2。

图4 两组3 个月Kaplan-Meier 生存曲线Fig.4 3-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

图5 两组6 个月Kaplan-Meier 生存曲线Fig.5 6-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

图6 两组12 个月Kaplan-Meier 生存曲线Fig.6 12-month Kaplan-Meier survival curve of the two groups

表2 两组3、6、12 个月累计生存率比较Tab.2 Comparison of cumulative survival rates in the third，sixth and twelfth months between the two groups

2.5 人工肝治疗PBC患者预后影响因素分析纳入性别、年龄、住院时间、ALB、ALT、AST 等14 个可能与预后有关的指标进行单因素Cox 回归分析，将单因素Cox 回归分析提示可能是影响预后的因素作为协变量，分别进行多因素Cox 回归模型分析结果见表3。结果显示TBIL 可增加患者3、6、12 个月的死亡风险，PTA 和MELD 评分是患者6 个月死亡的独立预测因素，PTA 越高，患者预后越好，MELD 评分越低，患者预后越好。

表3 单因素和多因素Cox 比例风险回归模型分析人工肝治疗PBC 患者3/6/12 个月死亡率的独立危险因素Tab.3 Analysis of independent risk factors for mortality in 3/6/12 months in patients with PBC treated with artificial liver by univariate and multivariate Cox proportional hazard regression models

3 讨论

近年来，PBC的发病率呈现上升趋势［14-15］，NBAL在PBC 患者中的疗效尚不明确，缺乏相关文献资料。本研究回顾性地对比接受人工肝治疗和药物治疗的PBC 患者，评估人工肝的临床疗效及对PBC 生存结局的影响，为PBC 患者接受人工肝治疗提供证据。既往研究［16-18］显示PE 是一种有效和安全的方法，可以缓解瘙痒、疲劳症状，改善患者生存质量。本研究显示经人工肝治疗后PBC 患者肝功能得到改善，这与以往在乙型病毒性肝炎患者中的报道［19-20］是相似的。PE 对ALT、AST 的清除率可高达40%，且对ALT、AST 的清除能力优于DPMAS，DPMAS 利用阴阳离子的静电作用进行吸附，而PBC 患者血清中含有较高滴度的带电荷的免疫球蛋白及病理性抗体，这可能会对电荷的吸附作用造成影响，在一定程度影响了吸附效果。此外，人工肝治疗管路对血细胞有一定破坏性，血液流经灌流器存在一定的跨膜压会对血细胞造成机械性破坏，本研究显示治疗后RBC、Hb、PLT 出现了不同程度的降低。因此，在人工肝治疗时要监测血常规的变化，减少出血风险。

关于NBAL 对预后的影响，有研究［21］认为可以显著提高存活率，既往meta 分析认为［22］NBAL可以减少患者短期死亡率，有文献记录［23］长期间断的人工肝治疗，对于仍有肝细胞再生能力的患者，肝移植成了非必须手段，一定程度延长了生存时间，本研究表明人工肝治疗对PBC 患者的生存结局有改善趋势，这提示我们当PBC 患者达到行人工肝治疗指征时，应尽早、尽快地接受人工肝治疗，能得到较好的临床获益。为了在临床工作中能更好地辨认高风险人群，降低病死率，本研究采用Cox 比例风险回归发现TBIL 为影响PBC 患者3、6、12 个月生存率的独立危险因素，因此，在临床治疗过程中应当积极降低胆红素，这是治疗的关键。

综上所述，对于PBC 患者而言，NBAL 一定程度上体现了治疗的优越性及有效性，能改善患者临床症状、实验室指标，降低MELD 评分，对患者生存结局有改善趋势。本研究一定程度上扩充了PBC 患者接受人工肝治疗的临床数据，为临床提供依据。但本研究仍存在一定局限性，本研究为单中心的回顾性研究，仍需要一个具有更大样本量的多中心研究来证实我们的结果。近年来，PBC 患者中NBAL 的应用逐渐增加，但没有具体的指南参考，其确切适应证及治疗时机、治疗模式没有共识，期待未来有更多的临床及科研工作者投入到PBC 患者的人工肝治疗研究中。

【Author contributions】DANG Futao performed the experiments and wrote the article.TANG Yingmei performed the experiments.FU Haiyan and LI Huanlong revised the article.XU Jiamin and TAN Xu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.