硫醚氧化为亚砜和砜的研究进展

2024-04-10李素余志群

浙江化工 2024年3期

李素，余志群

（浙江工业大学绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014）

亚砜和砜是两类重要的有机化合物，在化学和生物领域有广泛的应用[1-3]。大量具有生物活性的分子都含有亚砜和砜的官能团，其骨架具有特殊的意义[4-6]。手性亚砜立体构型稳定，作为药物具有特殊的靶向功能[7]；砜基也镶嵌在各种重要的农药中，如硝磺草酮[8]、吡唑砜[9]或苯酮唑[10]。在众多亚砜和砜类化合物的合成方法中，硫醚氧化是最为直接的一种方式，常见氧化剂如空气/氧气、双氧水、单过硫酸氢钾复合盐（Oxone）、高碘酸钠等都可以实现硫醚选择性氧化，但如何高效地将硫醚选择性地氧化是多年来广大学者研究的重点。本文依据氧化剂的种类对硫醚的选择性氧化进行分类，综述近年来硫醚氧化为亚砜和砜的研究进展。

1 空气/氧气氧化

空气/氧气广泛存在于大气中，容易获取，是一种常用且相对安全的氧化剂之一，具有较高的氧化能力，能与许多物质进行反应，与其他氧化剂如氯气和臭氧等相比，使用时相对安全，不会产生有毒有害物质。因其绿色、便利和经济性，在工业生产中得到广泛应用[11]。

Wang 等[12]在脂肪醛存在下，开发了一种有氧氧化芳基硫醚合成亚砜和砜的方法（Scheme 1）。反应以二苯硫醚为底物，氧气为氧化剂，N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）/戊醛（BuCHO）为催化体系，在40 ℃下反应24 h，亚砜的收率大于99%；体系在40 ℃下反应36 h，砜的收率大于99%。在最优的反应条件下，考察了硫醚的氧化范围，脂肪族和芳香族硫醚均以接近定量的产率高效转化为砜类物质。该方法具有操作简单、条件温和、适用性强等优点。

Scheme 1 NHPI/ BuCHO 催化氧气氧化硫醚为亚砜和砜

Liu 等[13]在常压条件下，高沸点醚体系中，以氧气为氧化剂，将硫醚选择性氧化为亚砜和砜（Scheme 2）。以双（2-丁氧基乙基）醚（BBE）为溶剂，在100 ℃下反应20 h，生成相应的砜，收率在63%以上；以聚乙二醇二甲醚（PEGDME）为溶剂，在90 ℃下反应16 h，得到相应的亚砜，收率在71%以上。该反应具有底物范围广、官能团相容性好等特点。

Scheme 2 BBE 和PEGDME 体系氧气氧化硫醚为亚砜和砜

Cheng 等[14]开发了一种通过氧气氧化硫醚合成亚砜和砜的方法（Scheme 3）。该反应利用氧气或空气作为绿色氧化剂，二丙二醇二甲醚（DPDME）作为溶剂及促进剂，通过温度调控反应的化学选择性，多种二芳基硫醚和芳基（杂芳基）烷基硫醚均能以中等至优异的收率得到所需产物，其中，砜的收率高达98%，亚砜的收率为87%以上，并且适用的底物范围广。

Scheme 3 DPDME 体系氧气氧化硫醚为亚砜和砜

2 过氧化物氧化

2.1 双氧水氧化

过氧化氢水溶液（双氧水）是一种绿色氧化剂，还原后的副产物为水。在相对温和的条件下，双氧水具有较高的化学反应选择性，且能在大多数有机溶剂中使用。因此，双氧水已经被广泛地应用于硫醚、醇、醛、碳-碳双键和胺类化合物等的氧化反应中[15]。

Tong 等[16]报道了一种将硫醚氧化为亚砜和砜的高效方法（Scheme 4）。在温和条件下，以多金属氧酸盐（POMs）与树枝状聚酰胺（PAMAM）聚合的复合材料PAMAM-G1-PM0作为催化剂，双氧水为氧化剂，乙醇（EtOH）为溶剂，能得到亚砜化合物，收率高达85%。通过改变温度和控制氧化剂的量，还可获得高收率的砜类化合物，研究结果表明此方法底物适用范围较宽泛。

Scheme 4 PAMAM-G1-PM0 催化双氧水氧化硫醚为亚砜和砜

锌盐具有储量丰富、价格低廉、环境友好、无毒等优点。 Feng 等[17]报道了一种以ZnCl2催化硫醚氧化为相应砜的有效方法（Scheme 5）。在催化量为10 mol%的ZnCl2条件下，使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）作为配体，双氧水为氧化剂，甲醇（MeOH）为溶剂，合成了19 个中等至优异产率的砜类化合物。

Scheme 5 ZnCl2 催化双氧水氧化硫醚为砜

2.2 尿素过氧化氢复合物氧化

尿素过氧化氢复合物（UHP）是由尿素和过氧化氢通过分子间的强氢键作用结合生成的化合物，将不稳定的过氧化氢转变为易操作、安全、在室温下稳定的固体，且价格低廉。 UHP 在不同的溶剂和催化剂下显示出不同的氧化能力，是有机合成中一种重要的氧化试剂[18]。

Rahimi 等[19]合成了一种表面包覆磺酸的聚环氧乙烷复合材料（Fe3O4@ PEO-SO3H），作为高效的非均相磁性纳米催化剂，以UHP 为氧化剂，乙醇（EtOH）为溶剂，将催化剂应用于硫醚选择性氧化为亚砜（Scheme 6），在12 种底物中均获得90%以上的收率。该方法具有试剂价格低廉、反应快速、产率高、催化剂可回收利用、环境友好等优点。

Scheme 6 UHP 氧化硫醚为亚砜

Lutz 等[20]描述了一种将取代硫醚直接氧化成相应砜的方法（Scheme 7）。在该反应中，以UHP为氧化剂，邻苯二甲酸酐（phthalic anhydride）为催化剂，在乙酸乙酯（EtOAc）反应溶剂中，可温和地将硫醚转化为砜，产率高达99%。该反应提供了硫醚直接氧化为砜的有效方法，可扩展到多种底物，且适用于放大生产；该方法未使用有毒金属，具有反应条件温和，易分离等优点。

Scheme 7 UHP 氧化硫醚为砜

2.3 Oxone 氧化

Oxone 是单过硫酸氢钾（过氧硫酸氢钾）与硫酸氢钾、硫酸钾结合成的三合盐，因此称之为单过硫酸氢钾复合盐，复合盐的分子式为2KHSO5·KHSO4·K2SO4，易溶于水，通常在固态状态下比较稳定，分解缓慢，毒性低，不产生有害物质，是一种无机过氧化物，可作为氧化剂应用于多种反应中[21]。

Kupwade 等[22]报道了一种对环境友好的硫醚氧化方法，实现了硫醚到亚砜和砜的选择性氧化。当使用Oxone 为氧化剂，乙腈和水作溶剂时，可将硫醚选择性氧化为亚砜，收率在88%以上；当向反应体系中加入二乙胺（diethylamine）时，能成功将硫醚氧化为砜，产物收率在90%以上，且该方法能扩展到不同底物中（Scheme 8）。

Scheme 8 Oxone 氧化硫醚为亚砜和砜

2.4 叔丁基过氧化氢氧化

叔丁基过氧化氢（t-BuOOH）是一种重要的有机过氧化物，可作为氧化剂，在适当的条件下生成高活性的自由基，与多种有机物发生氧化反应[23]，被广泛应用于有机合成反应中。

Mandal 等[24]报道了一种将硫醚化合物选择性氧化为亚砜的方法，在La2O3催化下，以t-BuOOH为氧化剂，乙酸乙酯（EtOAc）为溶剂，在不使用配体和其他试剂的情况下，将各种芳香族硫醚化合物和脂肪族硫醚化合物选择性氧化为相应的亚砜（Scheme 9）。该方法温和、环保，所得产物收率高，为81%～90%。通过X 射线衍射（XRD）、原子力显微镜法（AFM）和扫描电子显微镜法（SEM）等技术对催化剂表面形貌仔细观察，验证了催化剂的可重复使用性。

Scheme 9 t-BuOOH 氧化硫醚为亚砜

2.5 过氧酸氧化

过氧酸是一类含有-COOOH 基团的酸，通常是强氧化剂。常用的过氧酸有过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等。有机过氧酸最常见的用途是将烯烃转化为环氧化物，即Prilezhaev 反应。另一个常见的反应是在Baeyer-Villiger 氧化中使用过氧酸将环酮转化为扩环酯；此外，过氧酸还用于将胺和硫醚氧化成氧化胺和亚砜等[25]。

2.5.1 间氯过氧苯甲酸氧化

间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）是一种强氧化剂，在实验室和工业中均有广泛的应用，由于其高效的氧化性能和较好的反应选择性，被广泛用于有机合成领域，与过氧化氢、过氧乙酸相比，m-CPBA 还具有出色的反应性、可用性和易处理性[26]。

Dar 等[27]开发了一种以m-CPBA 为氧化剂，将非对称硫化物氧化成砜的方法（Scheme 10）。在0 ℃～5 ℃条件下，二氯甲烷作溶剂，反应3 h，多种硫醚被高选择性地氧化成相应的砜，且收率高（83%～95%）；反应无需进行复杂的后处理纯化，具有操作简便、产物易于分离等优点。

Scheme 10 m-CPBA 氧化硫醚为砜

2.5.2 过氧乙酸氧化

Gayakwad 等[25]发现过氧酸可以有效地将多种硫化物氧化为相应的亚砜和砜。研究发现，该方法可以兼容多种可氧化基团。在以乙腈为溶剂的体系中，在室温下反应5 ～25 min，可生成亚砜和砜；而在以水为溶剂的体系中，反应需要在50 ℃～55 ℃下进行，在25 min 内将硫醚完全转化为砜（Scheme 11）。并且在以水为溶剂的方案中，母酸的回收和再循环率达到75%～80%。

Scheme 11 过氧乙酸氧化硫醚为亚砜和砜

3 高碘酸钠（NaIO4）氧化

NaIO4是一种有机高价碘试剂，具有与汞、铊、铅等金属氧化剂相似的化学性质和反应性，而没有这些重金属所带来的环境问题和毒性问题[28]。有机高价碘类试剂易于设计成回收型氧化剂，是一种绿色氧化剂。由于高价碘键的存在，使中心碘原子带有部分正电荷，容易与富电子位点发生反应。 NaIO4与铬基化学品或其他腐蚀性氧化剂相比，价格相对便宜且毒性较低，能够在水或水溶性溶剂中使用。

Almeida 等[29]报道了一种将硫醚温和氧化为砜的有效方法（Scheme 12）。以NaIO4为氧化剂，RuCNT 为催化剂（RuCNT 是一种将钌纳米粒子组装在碳纳米管上形成的非均相催化剂），以水、乙腈与二氯甲烷（DCM）作溶剂，在温和的条件下，NaIO4与多种有机官能团相容，因此该体系在所研究的底物上成效显著，均获得较高的产率，其中，芳族砜类的产率高达91%～99%，苄基砜类也成功获得中等收率的产物。

Scheme 12 NaIO4 氧化硫醚为砜

Ali 等[30]报道了一种利用非均相钌试剂将硫醚氧化为砜的新方法（Scheme 13）。在反应混合物中使用少量氧化铝负载的RuCl3和过量的NaIO4制备钌氧化催化剂，以环境友好的碳酸二甲酯（DMC）和水作混合溶剂，在该体系下，多种芳香族硫醚均以良好至优异的产率氧化为砜，砜收率区间为58%～98%。