基于FDA不良事件报告系统数据库的别嘌醇和非布司他不良事件信号挖掘研究*

文露,陈力,何绪成,陈佳,徐源

(1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心,成都 610041;2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,成都 610041;3.成都市温江区人民医院/四川省医学科学院·四川省人民医院温江医院药学部,成都 611130;4.四川省彭州市第二人民医院药剂科,彭州 611934;5.成都市金牛区人民医院药剂科,成都 610036)

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征,与痛风是一个连续、慢性的病理生理过程,已有许多证据表明,高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素,是过早死亡的独立预测因子。在临床中,降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两大类[1]。别嘌醇和非布司他均属于黄嘌呤氧化酶抑制剂,抑制尿酸合成,是痛风患者一线用药。别嘌醇既属于国家基本药物的品种,也属于国家甲类医保药品,已在临床广泛应用多年,但由于中毒性表皮坏死松解症等严重不良反应的报道,现临床使用有所限制。非布司他是别嘌醇的替代药物,但非布司他的价格高于别嘌醇,属于国家乙类医保药品(限肾功能不全或对别嘌醇过敏的痛风患者)。研究表明,与别嘌醇比较,非布司他的疗效更好,且不良反应发生率较低[2]。在以尿酸水平作为有效性衡量标准的短期治疗内,非布司他具有较好的成本-效果比,而在以生活质量作为疗效衡量标准的长期治疗中,别嘌醇为更可接受的治疗方案[3]。其用药安全性值得密切关注,目前两药安全性对比研究仍有待完善。笔者目前未发现别嘌醇和非布司他不良反应累及系统器官对比文献,本研究基于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)数据库获取别嘌醇、非布司他近年的不良事件,通过挖掘别嘌醇、非布司他不良事件风险信号,试图为说明书中未提及的不良反应提出警示,为预防和处理不良反应发生提供参考,为治疗药物选择提供决策依据,促进临床合理安全用药。

1 资料与方法

1.1资料来源及提取筛选 收集FAERS数据库2017年第1季度至2022年第2季度共22个季度的不良事件(adverse event,AE)数据,剔除不相关AE报告和重复AE报告后,分别采用别嘌醇、非布司他的商品名、通用名“FEBUXOSTAT”“ULORIC”“ALLOPURINOL ” “ALOPRIM”“LOPURIN”“ZYLOPRIM” “DUZALLO”字段进行模糊查询,从中筛选出以别嘌醇和非布司他为首要可疑药物的AE报告。

1.2数据分析方法 采用报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)挖掘风险信号,报告比值比法和比例报告比值比法中ROR、PRR及其95%置信区间(confidenceinterval,CI)计算方法基于比例失衡法的四格表(表 1)[4]。报告比值比法中目标药物相关风险信号的检测阈值设定为AE报告数(a)≥3 且 ROR 的 95%CI下限>1,ROR 及 其95%CI下限数值越大,说明信号强度越大[5];比例报告比值比法中目标药物相关风险信号的检测阈值设定为AE报告数(a)≥3,PRR≥2且χ2≥4的提示产生一个风险信号[6-7]。本研究对ROR法和PRR法共同检出的信号进一步进行数据与临床关联的分析。

《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是记录和报告药物不良事件数据的统一标准术语[8]。采用MedDRA对本次收集的不良事件首选系统器官分类(system organ class,SOC)和首选术语(preferred term,PT)进行标准化。按照AE 报告数(a)和信号强度(ROR及其95%CI上下限)降序,分别选取排名前20的不良事件。

表1 比例失衡法四格表

2 结果

2.1药品不良事件的收集情况 基于FAERS数据库获取2017年第1季度至2022年第2季度有关别嘌醇、非布司他的不良事件报告,经排除不相关报告、重复报告后,别嘌醇为首要可疑药物的不良事件报告5 060份、不良事件16 083例次、不良事件1 699种;非布司他为首要可疑药物的不良事件报告905份,不良事件为2 116例次、不良事件655种。根据筛选条件,检测出 a≥3,ROR的95%CI下限>1,PRR≥2且χ2≥4的AE风险信号,别嘌醇446个,涉及不良事件10 009例和非布司他79个,涉及不良事件809例。

2.2药品不良事件的基本信息 老年患者占比较大,别嘌醇不良事件报告中老年患者占64.66%。男性占比高于女性,上报者占比主要集中于医师、其他健康专家和消费者,上报国家以西方国家居首位。见表2。

表2 别嘌醇和非布司他不良事件报告的基本信息

2.3药品不良事件相关AE报告数 对筛选出的446个别嘌醇风险信号和79个非布司他风险信号,按AE报告数降序得到报告数排在前20位的AE,非布司他中发现说明书中收录的不良反应有8项,新挖掘的有12项。别嘌醇中发现说明书中收录的不良反应及新挖掘的各有10项。见表3。

表3 别嘌醇和非布司他报告数前20位PT

2.4药品不良事件相关AE相关风险信号 对筛选出的446个别嘌醇的风险信号和79个非布司他的风险信号,按ROR95%CI下限降序得到风险信号排在前20位的AE,别嘌醇、非布司他均有17项AE说明书中未提及。见表4。

表4 别嘌醇和非布司他信号强度前20位PT

2.5药品不良事件累计系统器官分类 对筛选出的446个别嘌醇风险信号和79个非布司他风险信号,根据系统器官分别进行分类合并,按涉及AE报告数(PT)排序,风险信号累及SOC基本覆盖了非布司他说明书中收录的不良反应系统,此外,挖掘出别嘌醇说明书未提及的12项SOC,别嘌醇累及胃肠系统疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、免疫系统疾病、生殖系统及乳腺疾病、内分泌系统疾病、各种手术及医疗操作、各种先天性家族性遗传性疾病、妊娠期、产褥期及围产期状况,未发现非布司他累及,具体见表5、图1。非布司他累及心脏器官疾病(40.17%),别嘌醇累及皮肤及皮下组织类疾病(40.01%),两药主要累及系统器官相关的具体表现形式值得关注,见表6。

图1 别嘌醇、非布司他相关不良事件风险信号的系统器官分类构成比情况

表5 别嘌醇、非布司他累及系统器官信号数与报告数构成比

表6 两药主要累及系统器官报告数前10位PT

3 讨论

3.1别嘌醇、非布司他AE发生的人口学特征 痛风的患病率在不同的种族和不同地区之间有很大差异,白人饮食多为红肉及加工肉类、炸薯条、精粮、甜食和餐后甜点,这些食物的大量摄入与痛风密切相关,且痛风在男性中比在女性中更常见,据报道男女性别比例达到2：1甚至4：1.24,但是随着年龄的增长,男女比例会降低[9],研究中发现,上报国家以西方国家居首位,且AE报告数男性占比高于女性,可能与其发病率和临床使用率相关。AE报告中,上报者占比主要集中于医师与其他健康专家,可能与患者对医生的信任度有关,能及时将药品相关的不良反应反馈给医生,鼓励临床药师积极参与患者用药的全过程,加强对患者的用药监护,关注药品不良反应,可以及时发现问题,提供相应的处理意见,进一步提高临床用药安全性。

3.2别嘌醇、非布司他 AE累及系统的特点 别嘌醇累及SOC共计25项,非布司他累及SOC共计17项,其中别嘌醇累及SOC 13项,非布司他累及SOC 15项均与两药说明书一致,验证了该方法的可靠性。别嘌醇说明书不良反应项下未收录SOC 12项,非布司他说明书不良反应项下未收录SOC 2项,非布司他相较别嘌醇,说明书收录的不良反应更全面。别嘌醇和非布司他共同累及17项SOC,发现别嘌醇累及各类损伤、中毒及操作并发症,免疫系统疾病,内分泌系统疾病,各种手术及医疗操作,各种先天性家族性遗传性疾病,妊娠期、产褥期及围产期状况,但非布司他未发现累及以上SOC,此外,还发现别嘌醇累及感染及侵染类疾病,肝胆系统疾病,各类检查,精神疾病类,但别嘌醇说明书中均未收录。该结果表明别嘌醇较非布司他累及不良事件系统器官更多,该结果与文献[2,10-11]报道相似。别嘌醇是无症状高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线用药,非布司他是一种新型的非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,降尿酸的疗效较别嘌醇更好,可作为别嘌醇的替代用药。此外,别嘌醇也被用于炎症性肠病和自身免疫性肝炎患者[12]。别嘌醇累及SOC多也可能与临床使用别嘌醇较非布司他更广有关。

3.3AE与别嘌醇、非布司他的相关性 急性肾损伤、肾衰竭、位列别嘌醇挖掘出信号报告数前20位PT,急性肾损伤、肾功能损害、肾衰竭、痛风报告数均位列非布司他挖掘出信号报告数前20位PT。高尿酸血症是肾移植受者常见的并发症之一,研究报道非布司他和别嘌醇对肾功能有改善作用,临床常用非布司他和别嘌醇用于治疗肾移植术后早期新发高尿酸血症[13]。且肾脏作为尿酸的靶器官之一。尿酸钠晶体在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎或肾结石。此次研究发现急性肾损伤、肾衰竭报告数多,不排除与患者原发疾病相关。故在此不做讨论。

血液淋巴系统方面,别嘌醇累及血液淋巴系统疾病(10.14%),其中嗜酸粒细胞增多症,全血细胞减少症,血小板减少症列于报告数前20位PT,新生儿性淋巴细胞减少症,嗜酸粒细胞减少症列于信号强度前20位PT。非布司他累及血液淋巴系统疾病(1.24%),其中双系血细胞减少症列于信号强度前20位PT,别嘌醇较非布司他累及血液淋巴系统疾病风险更高,文献报道,在服用别嘌醇7 个月后可能发生全血细胞减少,甚至可能发展至白细胞减少性败血症[14]。此外,别嘌醇挖掘出脓毒症列于报告数前20位,坏死性溃疡性牙龈口腔黏膜炎、疱疹病毒性肺炎列于信号强度前20位PT,非布司他挖掘出全身感染列于信号强度前20位PT,别嘌醇较非布司他累及感染及侵染类疾病风险也更高,不排除感染及侵染类疾病与血液系统相关,研究表明中性粒细胞减少症是败血症的独立危险因素,发生脓毒症的风险可能增加[15]。患者处于感染期间,建议慎用别嘌醇,注意监测血常规。

心血管方面,非布司他累及心脏器官疾病(40.17%),其中心肌梗死、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛报告数及信号强度均列于前20位PT,就非布司他累及心脏疾病报告数前10的PT还包括房颤、心律失常、心脏疾病、心悸,别嘌醇累及心脏器官疾病(1.83%),其中乳头肌破裂、功能性心脏杂音列于信号强度前20位PT,非布司他累及心脏器官疾病显著高于别嘌醇。文献[16]报道,非布司他和别嘌醇比较,对于合并心血管疾病的痛风患者,全因死亡风险和心脏死亡风险组高于别嘌醇,2019年FDA新增警告非布司他较别嘌醇比较,可能增加了心脏相关和各种原因死亡风险。但文献[17]结果显示,暂未观察到非布司他任何增加死亡的信号。两项研究入组的患者都有心血管疾病,而其中一项研究中纳入心血管疾病患者例数更少,且排除了严重心力衰竭患者,两项研究结果的差异,无法排除研究组纳入标准的影响[16-17]。文献[18]报道,不论痛风患者是否合并心血管疾病,其心血管不良事件的发生风险都可能随着非布司他日剂量的增加而升高;死亡风险(心血管相关死亡及任意原因引起的死亡)方面,对于痛风合并心血管疾病患者,非布司他的风险高于别嘌醇。非布司他可能导致心脏器官疾病的发生在临床上一直存在争议,仍需临床研究进一步探索。此次发现非布司他累及心脏器官疾病占比大,无法排除与原发疾病的影响。痛风是心脑血管的独立危险因素,心血管疾病在痛风中很常见[1]。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是将黄嘌呤和次黄嘌呤代谢成尿酸(Serum Uric Acid,SUA)的关键酶,它产生活性氧和炎性反应,由于心肌细胞中存在特定的XO受体,XO诱导的氧化应激可抑制一氧化氮的释放并诱导心肌收缩功能障碍,XO抑制剂可以减少心肌细胞的氧化损伤,理论上可改善高尿酸患者的心功能障碍,甚至心血管疾病,别嘌醇是一种黄嘌呤类似物,与黄嘌呤竞争结合XO,其活性代谢物类似与次黄嘌呤竞争,从而抑制SUA形成;比较之下,非布司他特异性抑制XO活性,而不涉及后续代谢物,非布司他和别嘌醇在化学结构和机制上的差异可能会对心血管结局产生不同的影响[19]。FDA建议对于合并心血管疾病的痛风患者,在使用非布司他期间,如出现胸痛、呼吸急促、心跳加快或心律不齐、头晕、身体一侧麻木、头痛应引起重视[19]。

皮肤及皮下组织类方面,别嘌醇累及皮肤及皮下组织类疾病(40.01%),其中药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状,中毒性表皮坏死松解症列于报告数及信号强度前20位PT,就别嘌醇累及皮肤及皮下组织类方面前10的PT还包括皮疹、瘙痒、红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、斑丘疹、中毒性皮疹、荨麻疹、全身剥脱性皮炎。非布司他累及皮肤及皮下组织类疾病(9.02%),其中仅皮疹列于报告数前20位PT,大疱性皮炎列于信号强度前20位PT,别嘌醇累及皮肤及皮下组织类疾病显著高于非布司他。LIU等[20]报道,接受非布司他治疗的患者比接受别嘌醇治疗的患者发生皮肤不良反应的风险更低。汉族人群中,人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因的单核苷酸多态性与多种药物引起的变态反应有强烈的关联性,目前认为主要相关基因为HLA-B*5801[21]。文献报告,在中国大陆人群中,HLA-B*5801等位基因频率仍存在地区差异,以华南地区最高(约10.69%)[22]。使用别嘌醇之前,进行HLA-B*5801基因筛查以此预防别嘌醇引起的TEN/SJS可能是有价值的和合理的。变态体质患者,高敏状态患者慎用,使用别嘌醇期间,如出现皮疹、红斑、荨麻疹、瘙痒等皮肤类变态反应表现应重视。

生殖系统方面,别嘌醇和非布司他说明书不良反应中均收录了生殖系统和乳腺疾病,但非布司他报告数前20位的PT和信号强度前20位的PT均未发现相关AE,别嘌醇中少弱精子症,生殖器糜烂列于信号强度前20位PT,集中在男性。尽管别嘌醇已在临床广泛使用多年,但其生殖毒性的相关的数据却很有限。据报道,1例55岁的男性患者每天使用别嘌醇300 mg治疗痛风3年,发生了暂时性的生育力低下,对患者的精液分析发现,精子活力低,但在停止使用别嘌醇治疗后,精子活力恢复正常[23]。备孕的男性患者需慎用别嘌醇。

神经系统方面,非布司他累及各类神经系统疾病(9.02%),其中脑血管意外、晕厥列于报告数前20位PT,嗅觉减退、脑血管障碍列于信号强度前20位;别嘌醇累及各类神经系统疾病(1.16%),仅梅格综合征列于信号强度前20位PT,研究提示别嘌醇相较非布司他,累及神经系统疾病风险更低,但文献报道[24],非布司他头晕、头痛的发生率与别嘌醇相似。笔者较少发现相关文献研究或报道,为后期临床试验研究方向提供了参考。

3.4特殊人群 在AE报告中,年龄段集中于≥60岁,该结果与文献报道[25]一致,在别嘌醇中,≥60岁患者AE占比高达64.66%,显著高于非布司他在该群体AE占比,一方面,痛风的发病率和患病率也随着年龄的增长而增加[9]。另一方面,发现别嘌醇累及全身性疾病及给药部位各种反应项下的药物相互作用列于报告数前20位PT,考虑到老年患者肝肾功能下降,对药物代谢和排泄有一定的影响,且老年患者基础疾病较多,存在联合用药概率大,药物之间相互作用可影响药物的代谢和排泄,从而增加不良反应的风险,别嘌醇说明书中已明确表示与相关药物存在相互作用,可能导致不良反应增加,使用期间应注意剂量调整和用药监测。

笔者发现别嘌醇累及肝胆系统相关AE有535例(5.35%),仅肝细胞损伤列于报告数前20位PT,非布司他报告数前20位PT和信号强度前20位PT均未发现累及肝胆系统。与非布司他比较,别嘌醇累及肝胆系统风险更高。袁洪波等[2]研究结果表示,非布司他80 mg与别嘌醇300 mg比较,肝功能异常无显著差异,但非布司他40 mg与别嘌醇300 mg比较,非布司他肝功能异常显著降低。值得注意的是,肝功能异常为非布司他说明书中提及的常见不良反应,也有文献报道非布司他较安慰剂组肝脏AE发生率更高[26],研究中未发现非布司他累及肝功能异常,考虑与不良反应上报率及填报不良事件名称相关。在临床应用中,使用非布司他期间仍需注意监测肝功能。

此外,别嘌醇累及妊娠期、产褥期及围产期状况(0.03%),但未在非布司他累及该SOC,一项前瞻性研究[27]发现妊娠期使用别嘌醇的31例患者中,有2例因个人原因选择终止妊娠,自然流产率为11%,活产率为80%;自然流产的患者均合并使用了其他药物,其中1例使用了霉酚酸酯、环孢素,降压药,另1例合并使用了缬沙坦、环孢素。活产婴儿中,有6例畸形,4例为轻微畸形,2例为严重畸形。嘌呤和嘧啶的一种结构类似物,理论上表明它能干扰核苷酸的合成(在生殖细胞或胎儿中),别嘌醇也应被视为一种潜在的致畸剂。由于导致不良妊娠结局均联合使用了治疗其他慢性疾病的药物,所以孕前和孕期控制疾病非常重要。妊娠期使用别嘌醇的经验很少,建议在妊娠早期慎用别嘌醇。

3.5研究的局限性 FAERS数据库为临床安全用药提供潜在的用药风险,可提高使用药品的安全性[28]。由于FAERS数据库是FDA自发呈报系统,获得PT受不良反应上报者填报的不良反应类型影响,例如:心肌梗死、急性心肌梗死,脑血管意外、晕厥;红斑、斑丘疹、荨麻疹;中毒性皮疹、中毒性表皮坏死松解症、全身性剥脱性皮炎;上报情况受对该不良反应的知晓率及对发生不良反应重视程度的影响,可能漏报相关不良反应;报告中的上报内容不要求证明不良事件和药品之间的因果关系,通常不包括评估不良事件的细节信息,不易区分风险信号为原发疾病或该药品不良反应,例如:肾衰竭、痛风、血尿酸异常等,故认为药品不良事件累及系统器官可能受患者合并基础疾病影响;研究采用了报告比值比法和比例报告比值比法相结合,可以降低不良事件报告偏倚的影响[5],上报群体多集中于西方国家人群,由于种族特点,此次结果是否适用于中国人群,仍需基于中国人群的大型随机对照实验进一步研究证实。故研究结果仅供临床用药参考。

4 结论

研究发现,别嘌醇累及SOC 25项,非布司他累及SOC 18项,别嘌醇说明书不良反应项下未收录SOC 12项,非布司他说明书不良反应项下未收录SOC 2项,提示别嘌醇较非布司他累及系统器官更多,其说明书收录不良反应相对不充分。别嘌醇新发现的累及妊娠期、产褥期及围产期状况,感染及侵染类疾病,肝胆系统疾病等系统及AE已有文献报道,或许可为完善别嘌醇说明书不良反应提供补充依据。此外,别嘌醇累及皮下及皮下组织类占比较大,药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状,中毒性表皮坏死松解症信号强度高,现有文献已证实别嘌醇严重皮肤变态反应与HLA-B*5801阳性密切相关,因而对于携带HLA-B*5801等位基因患者,应避免使用别嘌醇。另外,别嘌醇累及生殖系统、血液淋巴系统疾病,全身性疾病及给药部位各种反应,且别嘌醇AE例数在老年群体中占比较高,因而建议近期有生育要求的患者、妊娠期妇女、血液疾病患者、肝功能不全患者、老年患者需谨慎使用别嘌醇。非布司他累及心脏器官疾病占比较大,且心肌梗死、心绞痛等信号强度高,同时发现累及各类神经系统疾病,建议合并心脑血管疾病患者需谨慎使用非布司他。但神经系统与目前研究报道不一致,故需更多高质量的研究进一步验证,药品的安全性是药品用于临床的先决条件,选择用药时应结合患者的伴发症及既往史进行个体化治疗。