治疗肾萎缩合并多部位耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染分析

罗程佳,徐佳,江妮,杨志玲

(湖南省人民医院,湖南师范大学附属第一医院1.药剂科;2.康复科,长沙 410024)

近年来,以耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)为主的耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae,CRE)的检出率呈现逐年上升趋势,世界卫生组织将其纳为最高关注级别菌种[1]。中国细菌耐药检测网数据显示:CRKP的检出率从2013年的4.9%持续上升至2019年的10.9%,2020年与2019年持平[2-3];肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005年的3.0%、2.9%持续上升至2018年的25.0%、26.3%,近年来虽有下降,但2021年仍高达20.8%和21.9%[4]。CRKP是致院内感染高死亡率的耐药菌之一,尤其CRKP引起的菌血症,如不能及时选择有效的抗感染方案,死亡率将大幅上升。本案例中,临床药师全程参与1例脊髓损伤合并单侧肾萎缩患者发生CRKP血流感染、尿路感染及足部伤口感染的临床诊疗,效果较好,本文对该例治疗进行了分析。

1 临床资料

患者,男,48岁,身高172 cm,体质量75 kg,身体质量指数(body mass index,BMI)25.35 kg·(m2)-1。2022年3月29日从高处摔下后于次日转院途中发生车祸,诊断考虑“脊髓损伤并截瘫”,2022年4月2日在外院行“颈椎+腰椎”手术,2022年8月4日因“四肢活动不利,大小便障碍4个月余”入我院行康复治疗。体格检查:体温36.5 ℃,脉搏 80次·min-1,呼吸20次·min-1,血压134/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双肺叩诊清音,双下肺可闻及少量湿啰音。左足背部皮肤烫伤并破损,面积约25 cm×15 cm,纱布覆盖,未见明显渗液。入院诊断:①脊髓损伤;②神经源性膀胱;③肺部感染;④气管造口状态;⑤颅脑损伤;⑥尿路感染;⑦左足烫伤;⑧单侧肾萎缩。见图1。医保类型:全自费。

图1 腹部CT示左肾萎缩(箭头所示)

2 抗感染治疗经过

2022年8月6日12:11拔除导尿管行膀胱残余尿量测定,21:50患者出现寒战发热,体温最高39.9 ℃,伴恶心不适,痰咯不出,咳嗽能力差。完善双侧血培养,查感染指标,白细胞计数、中性粒细胞百分率、C反应蛋白(c-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)明显升高,考虑感染并加重,给予美罗培南1.0 g,静脉滴注,q8 h,布洛芬联合物理降温、补液等。

2022年8月7日00:35予以导尿,02:16尿管及尿袋内可见大量白色浑浊脓尿,尿常规+尿沉渣示:白细胞3 300.10个·μL-1、隐血(++)、尿蛋白(++)、白细胞酯酶(+++)。患者体温波动在38～39.7 ℃之间,考虑抗感染疗效不佳,不排除革兰阳性菌感染可能,11:22加用万古霉素。12:18血培养一级报告提示革兰阴性菌,医生申请临床药学科会诊。药师考虑革兰阴性菌血流感染诊断明确,革兰阳性菌感染可能性不大,建议停用万古霉素;考虑有耐药风险,调整美罗培南为2.0 g,静脉泵入(维持3 h)q8 h。2022年8月9日患者神志清楚,体温37.8 ℃(物理降温中),仍间断有寒战,呼吸稍促,尿管中可见白色絮状物。尿培养与血培养均为CRKP,药敏结果见表1。药师建议加用多粘菌素E甲磺酸钠100 mg,静脉滴注,q12 h(首剂加倍);完善左足背部伤口分泌物培养。2022年8月12日患者体温恢复正常,无寒战,尿液清亮呈黄色。左足伤口分泌物培养CRKP,药敏结果见表1。2022年8月18日,患者近1周无发热,偶有咳嗽咳痰,小便清亮,感染指标明显好转,药师建议停用多粘菌素E甲磺酸钠,加用依替米星0.3 g,静脉滴注,qd;完善痰涂片、痰培养。2022年8月22日患者仍咳嗽,咳少量白色黏液状痰,痰培养提示耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌,药敏结果见表2。药师建议停用美罗培南,加用头孢他啶2.0 g,静脉滴注,q8 h。2022年8月25日患者无咳嗽咳痰,无发热,血象、感染指标正常,停用抗菌药物,继续康复训练。患者住院期间感染指标变化见表3。患者病情好转于2022年9月1日出院。

表1 患者血、尿及伤口分泌物标本分离肺炎克雷伯菌的抗菌药物敏感性

表2 患者痰标本分离铜绿假单胞菌的抗菌药物敏感性

表3 患者实验室感染指标变化情况

3 讨论

3.1血流感染来源分析 患者入院时体温正常,次日出现寒战高热,血常规、PCT、CRP等感染指标明显升高,血培养出CRKP,血流感染诊断明确,血流感染可能因肺部感染、尿路感染以及足部创面感染引起。

患者发热后复查胸部CT示双肺多发渗出性病变较前吸收,提示肺部感染好转,且痰培养铜绿假单胞菌,血培养肺炎克雷伯菌,故肺部感染入血可能性较小。患者左足背部二度烫伤,皮肤破损,虽然伤口分泌物培养与血培养结果一致,但伤口可见新生肉芽组织,无明显渗液,无溃烂,无脓性分泌物,故创面感染入血可能性较小。患者拔除导尿管后出现寒战发热,感染指标明显升高,考虑血流感染;次日重新导尿后可见浑浊尿液排出,尿管及尿袋内可见大量白色脓尿,考虑严重尿路感染,血流感染与尿路感染有时间关联性,且血培养和尿培养一致,故血流感染为尿源性可能性大,分析原因可能与拔除导尿管过程中尿道损伤有关。

3.2经验性抗感染治疗方案的选择 患者出现寒战高热,感染指标明显升高,考虑血流感染。因既往长期住院,存在耐药风险,经验性予以美罗培南1.0 g,静脉滴注,q8 h,抗感染治疗。指导原则[5]推荐,对于血流感染宜选用第3代头孢菌素或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂,有产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌感染高危因素者可选用碳青霉烯类。碳青霉烯类是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的药物[6]。美罗培南属碳青霉烯类,通过抑制细菌细胞壁合成过程中关键酶的活性而杀灭病原微生物,呈时间依赖性杀菌特性,药动学/药效学靶值为T%>MIC[7]。研究表明,当美罗培南游离药物浓度高于病原体MIC约4倍的时间占给药间隔的40%～60%时可达最大杀菌效应[8];重症患者提高至80%～100% fT>MIC、甚至100% fT>(8～10)×MIC更为合适[9];通过增加给药剂量、缩短给药间隔及延长输注时间可增加暴露持续时间,从而增强临床与细菌学疗效[10-11]。患者血培养提示革兰阴性菌,给予美罗培南后高热未退,考虑抗感染疗效不佳,故调整美罗培南为2.0 g,q8 h,静脉泵入维持3 h,以提高疗效。

3.3抗感染治疗方案的选择 患者双侧血培养及尿培养均为CRKP,对多粘菌素、替加环素敏感,其余全耐药。因单药的临床治疗失败率较高,针对CRKP的病原治疗多为联合用药,如多黏菌素+碳青霉烯类、替加环素+碳青霉烯类、多黏菌素+替加环素等[12]。考虑替加环素主要经肝脏代谢,故以多粘菌素为基础的联合治疗方案是较优选择。

目前国内外已上市的注射用多粘菌素类药物有多粘菌素B、多粘菌素E和多粘菌素E甲磺酸钠。多粘菌素B和E均为药物活性形式,进入体内后直接发挥药效,且绝大部分在肾小管被重吸收,经肾排出量仅约4%和1%[13-14],二者更适用于血流感染的治疗。多粘菌素E甲磺酸钠为前体药物,在体内转化为多粘菌素E后发挥药效[15],60%～70%经肾排出,更适用于尿路感染的治疗[14,16]。故从疗效方面考虑,以多粘菌素E甲磺酸钠为基础的联合治疗方案能更好覆盖血流感染及尿路感染。

从药物经济学角度考虑,多粘菌素B为2 120元每50万U,多粘菌素E甲磺酸钠为1 998元每150 mg黏菌素活性基质(colistin base activity,CBA)。多粘菌素B说明书推荐静脉滴注剂量:肾功能正常的成年人为1.5 ～2.5万U·kg-1·d-1,分2次给药(q12 h);总剂量不超过2.5万U·kg-1·d-1。多粘菌素E甲磺酸钠说明书推荐静脉滴注剂量:肾功能正常患者为2.5～5.0 mg·kg-1,分2～4次静脉滴注。基于多粘菌素类药物在危重症患者的药动学研究结果[14],美国2016年版IDSA成人HAP/VAP指南及2019年多粘菌素优化使用国际共识指南均推荐给予负荷剂量[17-18]。患者体质量75 kg,肌酐清除率正常,然单侧肾萎缩,故考虑给予较低剂量,避免引起肾损伤。用法用量选取:多粘菌素B 75万U,静脉滴注,q12 h(首剂加倍),多粘菌素E甲磺酸钠100 mg CBA,静脉滴注,q12 h(首剂加倍),疗程7～14 d,药品总费用:多粘菌素B 48 760～93 280元,多粘菌素E甲磺酸钠19 980～39 960元,二者相差28 780～53 320元。患者为全自费,结合疗效及费用差异,与家属沟通后确定了以多粘菌素E甲磺酸钠为基础的联合治疗方案。

专家共识[16]推荐:对于CRKP感染、尤其是重症血流感染应用多粘菌素类药物时,建议联合另一种或更多种对CRKP敏感的药物;或在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。有研究指出,对于多重耐药肺炎克雷伯菌所致重症感染患者,多粘菌素E甲磺酸钠联合MIC≤32 mg·L-1的美罗培南能明显降低病死率,且未见肝、肾或神经毒性明显增加[19]。因此,该患者目标抗感染治疗方案选择多粘菌素E甲磺酸钠100 mg CBA,静脉滴注,q12 h(首剂加倍)+美罗培南2.0 g静脉泵入(维持3 h)q8 h。

3.4药学监护 患者血流感染、尿路感染、肺部感染、脊髓损伤、气管插管、左足烫伤、单肾萎缩,对抗感染药物的使用进行药学监护至关重要,除监测体温、血常规、PCT、CRP等感染指标外,还应关注咳嗽咳痰症状、尿液情况、左足伤口情况、四肢肌力状况,注意复查血培养、尿培养、痰培养,定期复查肝、肾功能,及时评估疗效。应用多粘菌素期间注意控制药物滴速,防止滴速过快引起神经毒性。肾毒性是多粘菌素类和氨基苷类抗菌药物常见的不良反应,特别是在无法开展治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)的情况下,要多监测肾功能。整个治疗过程中,患者肌酐清除率正常,肌力未发生改变,未出现药物不良反应。

3.5治疗中的不足 本案例为临床药师参与CRKP感染治疗的成功案例,但也存在一些不足。一方面因本院暂未开展联合药敏项目,故选择药物品种及用法用量时只能根据文献资料及过往经验做出判断,有可能造成用药偏差,导致疗效不佳或过度治疗。因此,对于严重感染、需同时使用两种或两种以上抗菌药物的患者,推荐进行体外联合药敏试验。另一方面,本院暂未开展多粘菌素类药物的TDM,但该类药物治疗窗窄,与产生肾毒性浓度几乎重叠;同时也存在选择低剂量造成血药浓度不足,影响疗效的风险。受患者个体化因素影响,如年龄、体质量、基础疾病、肾功能等,直接通过临床观察调整药物剂量有一定的局限性[20-22]。故应用多粘菌素类药物时推荐进行TDM。

3.6结束语 本例患者为CRKP引起的泌尿系统感染继发血流感染,在严峻的细菌耐药和有限的抗感染药品选择下,临床药师采用经验性治疗、目标性治疗及降阶梯治疗的抗感染思路和策略,结合PK/PD特点、患者生理病理状态及经济效益,先后建议使用美罗培南、多粘菌素E甲磺酸钠和依替米星,以相对较小的代价有效控制CRKP感染的同时,未出现严重不良反应。本例的治疗结果说明多粘菌素E甲磺酸钠与高剂量美罗培南具有协同作用,对于CRKP引起的尿路感染及血流感染有较好的临床疗效。治疗过程中需注意多粘菌素E甲磺酸钠引起的肾毒性及肌无力可能,有条件的应开展TDM,进行药物剂量优化,提高靶值达标率,避免不良反应的发生。