贝伐珠单抗联合顺铂治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液疗效及安全性的Meta 分析△

穆培娟，赵哲，张冬

1 内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，内蒙古 包头 014010

2 内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是由原发性或继发性晚期恶性肿瘤侵袭到胸膜腔所引起的，35%的MPE 患者见于肺癌[1]。肺癌起病隐匿，早期症状轻而不易被发现，临床确诊时大部分患者已存在MPE，常提示疾病进展至晚期且预后较差，同时丧失了手术治疗的机会。如果控制不当，大量胸腔积液压迫肺组织及肺门处重要血管，严重降低患者的心肺功能指标，导致死亡率极高。MPE 的治疗原则是在针对肺癌进行全身化疗的基础上进行局部治疗，主要干预手段包括单纯胸腔穿刺术、胸腔置管引流术、胸膜固定术、胸腔灌注治疗等，而胸腔灌注治疗应用最为广泛，注射药物种类较为多样，其中抗血管生成药物在治疗肺癌合并MPE 方面占有优势。贝伐珠单抗是人鼠嵌合重组人抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂，应用最为广泛[2]，临床上采取单药治疗后效果欠佳，患者康复较慢，且后期复发率较高，联合用药有助于改变现状。但目前贝伐珠单抗联合铂类药物的胸腔灌注治疗尚无共识，故本研究采用Meta 分析的方法，整合相关文献，全面评价贝伐珠单抗、顺铂双药联合胸腔灌注治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）合并MPE 的疗效和安全性，旨在为临床用药提供更多循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究内容

系统检索国内外关于贝伐珠单抗联合顺铂对比顺铂胸腔灌注治疗NSCLC 合并MPE 的随机对照临床试验，评价联合用药方案的临床疗效和安全性。

1.2 文献纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验，语种限于中文和英文。②研究对象：经影像学检查证实存在胸腔积液，并经病理学或者细胞学检查进一步证实为MPE，且为NSCLC 患者。试验组与对照组患者的性别、年龄、种族、体力状况评分及病理类型等基线特征比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），且患者预期生存期≥3 个月。③干预措施：试验组采取贝伐珠单抗+顺铂胸腔灌注治疗，对照组采用顺铂胸腔灌注治疗。④结局指标：a.总有效率，依据世界卫生组织（WHO）胸腔积液治疗疗效评估标准[3]分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progression disease，PD），总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。b. 生活质量改善率，采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分[4]对治疗结束后所有患者进行评价。病情改善指KPS 评分升高﹥10 分，病情恶化指KPS 评分下降﹥10 分，病情稳定则介于二者之间。c. 胸腔积液内VEGF的含量。d. 主要不良反应，包括胃肠道反应、骨髓抑制、高血压、肝肾功能异常以及出血事件。

1.2.2 排除标准 ①重复发表的文献、动物或细胞实验；②全文信息或数据不全；③回顾性研究。

1.3 文献检索策略

①中文检索词包括贝伐单抗/贝伐珠单抗、顺铂、恶性胸腔积液/胸水、随机对照试验/随机试验等；②英文检索词包括bevacizumab、mvasi、bevacizumab awwb、bevacizumab-awwb、avastin 等贝伐珠单抗英文名称，cisplatin、platino、platinum diamminodichloride、biocisplatinum、platidiam、cis dichlorodiammineplatinum Ⅱ等顺铂英文名称，pleural effusion、malignant、effusion malignant pleural、malignant pleural effusion、pleural effusions malignant 等MPE 英文名称，randomized controlled trial、randomized、placebo 等随机对照试验英文名称；③以不同组合检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、ProQuest、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方数据库中收录的相关随机对照试验，检索时间从建库至2022 年4 月18 日。

1.4 文献质量评价

由2 名研究员采用RevMan5.3 软件并依照Cochrane 协作网偏倚风险评价标准对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价[5]。具体内容包括随机序列方法、分配隐藏、盲法、结局指标的数据是否完整、是否存在选择性研究结果、是否存在其他偏倚来源，上述每个指标均分为“低偏倚风险”“不清楚”“高偏倚风险”。

1.5 文献筛选和资料提取

由2 名研究员严格按照纳入与排除标准独立完成筛选和资料提取。具体流程：首先通过Endnote7 软件剔除重复研究；其次浏览题目和摘要，排除不符合纳入与排除标准的研究；最后精读全文，再次排除并交叉核对。若有不同意见，则由第3 名研究员裁决或内部合议决定以保证资料提取的准确性。资料主要提取内容：①纳入文献的基本信息，包括第一作者、发表年份、肿瘤类型、病例数以及患者的年龄和性别；②试验设计，包括分组情况和治疗方案；③结局指标；④方法学质量评价的指标。

1.6 统计学分析

采用RevMan5.3 和Stata15 软件进行Meta 分析。计数资料采用风险比（risk ratio，RR）作为效应量，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应量，区间估算均采用95%可信区间（confidence interval，CI）。异质性检验采用chi2检验，采用I2评估异质性的大小，若P﹥0.1，I2﹤50%，可证实每个研究结果间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若P≤0.1，I2≥50%，则证实每个研究结果间存在异质性，采用随机效应模型；进一步采用RevMan5.3 软件逐个剔除文献进行敏感性分析，或通过亚组分析寻找其异质性来源，通过Stata15 软件进行Egger’s 检验定量分析偏倚。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究特征

初检出相关文献88 篇，其中英文文献19 篇，中文文献69 篇，首次通过Endnote7 软件剔除重复文献36 篇，浏览题目和摘要进行初筛后获得16 篇文献，在精读全文进行二次剔除后，最终纳入14 篇文献[6-19]，共纳入来自中国的932 例患者，均为NSCLC合并MPE 患者。其中，试验组468 例，对照组464例，男性568例，女性364例，有5项研究[6,10-12,18]对两组患者进行胸腔灌注治疗的同时也给予全身静脉治疗。纳入研究的基本特征，详见表1。

表1 纳入研究的基本特征（n=14）

2.2 纳入研究的质量评价

纳入14 项研究均为随机临床试验，判断偏倚风险为“低偏倚风险”；14 项研究均未提及盲法和分配隐藏方面的内容，所有患者均签署了知情同意书，故盲法判断偏倚风险为“低偏倚风险”，分配隐藏判断风险偏倚为“不清楚”；1 项研究结局指标数据明显缺失，失访8 例，判断为“高偏倚风险”，余13 项研究数据完整，判断为“低偏倚风险”；14项研究所报道的结局指标，无选择性报道，并且无其他偏倚风险存在，判断为“低偏倚风险”。综合评价纳入研究的偏倚风险较低，可信度尚可。（图1、图2）

图1 偏倚风险条形图

图2 偏倚风险总图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 总有效率 14 项[6-19]研究均进行了总有效率的统计，每个研究结果间不存在异质性（I2=0%，P=0.61），选择固定效应模型完成Meta 分析。Meta 分析结果显示，试验组患者总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.42，95%CI：1.30～1.54，P﹤0.01）。（图3）

图3 试验组与对照组患者总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 生活质量改善率 仅有4 项[9,11,13,19]研究采用KPS 评分系统对所有患者进行了生活质量评价，每个研究结果间不存在异质性（I2=0%，P=0.77），选择固定效应模型完成Meta 分析。Meta 分析结果显示，试验组患者生活质量改善率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.57，95%CI：1.27～1.94，P﹤0.01）。（图4）

图4 试验组与对照组患者生活质量改善率的Meta分析森林图

2.3.3 胸腔积液内VEGF的含量 10项研究[6,9,11,13-14,16-19]报道了治疗前后胸腔积液中VEGF 的水平，其中3项研究[11,16-17]数据无法准确提取或缺如。治疗前试验组与对照组患者胸腔积液中VEGF 水平比较，差异无统计学意义（MD=0.85，95%CI：-9.14～10.85，P=0.87）（图5）。治疗后试验组与对照组患者胸腔积液中VEGF 水平存在高异质性（I2=93%，P﹤0.01），选择随机效应模型完成Meta 分析。Meta 分析结果显示，试验组患者胸腔积液中VEGF 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-56.50，95%CI：-67.79～-45.21，P﹤0.01）（图6）。由于存在较大异质性，通过RevMan5.3 软件逐一剔除文献进行敏感性分析，结果显示，异质性未见明显降低；根据顺铂剂量的不同进行亚组分析，寻找异质性来源，结果显示，顺铂40 mg 组（I2=0%，P=0.49）和顺铂75 mg 组（I2=0%，P=0.53）中各研究不存在异质性；顺铂60 mg 组仅包含1 篇文献，不能进行异质性分析。各亚组治疗后胸腔积液中VEGF 水平比较，差异均有统计学意义（P﹤0.01）（图7）。亚组分析结果表明其高异质性与顺铂剂量相关。

图5 治疗前试验组与对照组患者胸腔积液内VEGF水平的Meta分析森林图

图6 治疗后试验组与对照组患者胸腔积液内VEGF水平的Meta分析森林图

图7 治疗后试验组与对照组胸腔积液内VEGF水平的亚组分析森林图

2.3.4 不良反应发生率 比较试验组与对照组之间的不良反应，包括胃肠道反应、骨髓抑制、高血压、出血事件及肝肾功能异常。本Meta 分析对其进行了合并分析，结果显示，试验组与对照组患者胃肠道反应、骨髓抑制、出血事件及肝肾功能异常在各研究中均不存在异质性（I2=0%，P﹥0.1），选择固定效应模型完成Meta 分析；仅有高血压存在异质性（I2=54%，P﹤0.1），选择随机效应模型完成Meta 分析，并通过Stata15.0 软件进行Egger’s 检验，结果显示，P值均﹥0.05，提示无显著偏倚。每个研究结果间的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表2）

表2 试验组与对照组患者主要不良反应发生率的Meta 分析

2.4 发表偏倚分析

以总有效率为指标对纳入研究绘制漏斗图，结果提示，图形分布左右欠对称，提示可能存在发表偏倚。（图8）

图8 两组患者总有效率漏斗图

3 讨论

MPE 的出现高度提示肿瘤已经播散或已经进展至中晚期，将显著缩短患者的预期寿命，治疗非常棘手。目前治疗手段虽多，但一种完全减少和抑制其发生的方法尚未被发现。利尿剂作用微小，有效率较低，常联合其他治疗方法发挥作用。临床常用的治疗手段是胸腔穿刺术及胸腔置管术，可迅速缓解患者的呼吸困难，但效果是短暂的，不能从根源上阻止胸腔积液的产生。反复胸腔穿刺使治疗效果逐渐下降，同时伴随并发症风险增加，如气胸、渗血漏液、脏器损伤等；置管术解决了反复穿刺的弊端，但引流管长久滞留于胸腔内使感染风险倍增。利尿剂、胸腔穿刺引流或胸腔置管的治疗原理均是增加胸腔积液的排放，属于对症治疗。胸膜切除术是一种有创性手术，脓胸、出血和心肺衰竭等不良事件发生率高，手术死亡率较高，临床上不被广泛应用。胸膜固定术对于某些患者非常痛苦，难以接受，临床应用较少。中医药治疗效果十分有限。全身化疗既能抑制恶性肿瘤生长，又能减少MPE 形成，但胸膜的屏障作用导致到达胸膜腔内的药物剂量很小，效果减弱且全身不良反应明显，患者耐受性较差。放疗对乏氧肿瘤细胞、放射线不敏感的恶性肿瘤来源的MPE 治疗效果差[20]。生物免疫治疗效果并不十分理想，不良反应有待进一步解决。有研究表明，热疗法可提高MPE 患者的治疗有效率[21-22]，但临床应用仍存在局限性，比如温度的测量及控制，随着热疗次数的增加，肿瘤细胞对热疗的敏感性降低，对热疗温度产生耐受，使其疗效下降。靶向治疗中研究最多的靶点是VEGF/血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）[23]，应用最为广泛的是贝伐珠单抗，其在靶向治疗MPE 中占据十分重要的地位。

MPE 的发病机制目前尚未明确，最早认为肿瘤细胞经淋巴管转移或者肿瘤压迫淋巴管致使淋巴液回流受阻，从而使大量胸腔积液聚集于胸腔内。随后，研究人员发现，VEGF 是肿瘤新生血管生成及血管通透性增高导致MPE 形成的最主要因子，它在多种恶性肿瘤中高表达，与其受体VEGFR 相结合，既促进肿瘤内皮细胞的异常增殖和迁移，提高血管的通透性，同时也通过诱导内皮细胞的分化、内皮细胞完整性缺陷以及细胞间隙的形成来刺激肿瘤血管内皮细胞并促进新生血管生成。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可结合VEGF 并阻止其与血管内皮表面的VEGFR1 和VEGFR2 相互作用，从而抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的生长和发育，发挥了抗肿瘤作用[24]。国内贝伐珠单抗治疗NSCLC 合并MPE 的给药方式除静脉输注外，研究人员认为预期生存期﹥3 个月的患者给予胸腔穿刺或留置引流管引流胸腔积液并结合胸腔内给药是首选治疗方式[25]。胸腔内给药可以形成较高的药物局部浓度，直接杀灭肿瘤细胞，同时药物在胸壁两层胸膜之间产生化学性刺激，导致胸膜粘连、纤维化和增厚，达到减少胸腔积液生成的目的[26]。

Nie 等[27]进行了一项多中心开放标签的双臂研究，证实贝伐珠单抗胸腔灌注治疗NSCLC 合并MPE 患者的输注效率和安全性均优于静脉滴注，且贝伐珠单抗治疗后72 h 血清VEGF 水平的下降与胸腔积液的反应率和反应持续时间密切相关。王义平等[28]进行了一项回顾性临床研究，对肺癌胸腔积液患者采取贝伐珠单抗联合顺铂治疗的临床效果较好，具有较高的安全性，提升了患者的生活质量和依从性，可积极推广应用。本研究进一步证实了这个结论，Meta 分析结果显示，试验组总有效率是对照组的1.42 倍，生活质量改善率是对照组的1.57 倍，明显降低了胸腔积液内VEGF 的水平，主要不良反应发生率与对照组相比无明显差异，表明联合给药方案具有良好的疗效和安全性。

本Meta 分析也存在一定的局限性：①纳入研究对象均为中国人群，试验多为小样本研究，所代表人群较为局限；②纳入文献均是公开发表的文献，由于阴性结果的试验文献不易发表，所有研究结果均为阳性，一定意义上存在选择偏倚风险。

综上所述，与顺铂单药治疗相比，贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注治疗NSCLC 合并MPE 可提高患者的总有效率，改善患者的生活质量，降低不良反应发生率，且患者耐受性良好。鉴于本研究的局限性，今后有必要开展大样本、高质量、多中心的研究进一步验证。