糖尿病周围神经病变中西医发病机制及治疗的研究进展

姚思宇　李长辉

【摘要】 糖尿病周围神经病变（DPN）属于糖尿病常见慢性并发症之一，近年来，其发病率和致残率逐年上升。中医认为DPN的根本病机在于脏腑阴阳气血亏虚，瘀血阻络，西医则认为糖脂代谢紊乱、神经营养因子（NTF）缺乏、氧化应激（OS）、自身免疫性疾病都能导致DPN。中医应用方药治疗、针刺治疗及中医物理治疗等多种手段，从多方面、多角度改善DPN患者的临床症状。西医则主要从纠正代谢紊乱、对症镇痛、抗氧化应激、营养神经及外科手术等方面予以治疗。文章通过大量阅读相关文献和结合临床实践观察从传统中医和现代西医两个角度对DPN发病机制及治疗方法进行归纳总结，为该病治疗提供新思路。

【关键词】 糖尿病周围神经病变 中西医 发病机制 研究进展

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Diabetes Peripheral Neuropathy with Traditional Chinese and Western Medicine/YAO Siyu， LI Changhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -176

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the common chronic complications of diabetes. In recent years， its incidence and disability rate are increasing year by year. Traditional Chinese medicine believes that the fundamental pathogenesis of DPN lies in deficiency of Qi and blood， Yin and Yang of Fu Zang， blood stasis and obstructing the meridians， while western medicine believes that the disorder of glucose and lipid metabolism， lack of neurotrophic factors （NTF）， oxidative stress （OS） and autoimmune diseases can all lead to DPN. Traditional Chinese medicine applies various methods such as prescription therapy， acupuncture， and physical therapy to improve the clinical symptoms of DPN patients from multiple aspects and perspectives. Western medicine is mainly from the correction of metabolic disorders， symptomatic analgesia， anti-oxidative stress， nutritional nerve and surgical treatment. This paper summarizes the pathogenesis and treatment of DPN from the perspectives of traditional Chinese medicine and modern western medicine by reading a lot of relevant literature and combining clinical practice observation， providing new ideas for the treatment of DPN.

[Key words] Diabetes peripheral neuropathy Traditional Chinese and Western medicine Pathogenesis Research progress

糖尿病周圍神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的临床并发症之一，发病率超过50%。临床以慢性疼痛和四肢袜套样改变为主要症状，严重影响患者生活质量[1]。据流行病学显示，成年糖尿病患者中DPN的患病率在6%～51%，DPN的严重程度与糖尿病病程、年龄、患者血糖控制情况及糖尿病类型有关[2]。中医根据DPN的病因病机，从“未病先防，既病防变，病后防复”与“辨证论治”相结合治疗DPN。西医治疗DPN主要是缓解临床症状，此外还可改善血糖控制和心血管因素。本文拟从中西医两个角度深入分析DPN临床发病的关系与发展规律，从而为临床防治提供重要理论依据。

1 从中医角度探讨DPN

1.1 中医对DPN病因病机的认识

1.1.1 古籍论述 DPN是一种常见的疾病，在传统医学文献中未见明确名称，但有类似的临床表现，故属于“消渴”“痹症”“麻木”“痿证”等范畴。古籍《宣明论方·热论》云：“夫肾水真阴本虚，心火狂阳，积热以甚，以致风热壅滞，头面昏眩，肢体麻痹，皮肤瘙痒，筋脉拘卷”[3]。明确表明，在消渴病的全病程中，阴虚内热的病理变化始终贯穿其中。糖尿病的主要病因是耗气伤阴，而DPN是在糖尿病病程中逐步发展而来；古籍《素问·痹论篇》：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒”和《古今医鉴·麻木》：“凡人手足麻木，并指尖麻者，皆痰滞经络也”[4-5]，血瘀与痰湿在疾病的发生发展中，常呈现出相互交织，互相促进的现象。痰湿瘀血不仅是DPN的病理产物，也是DPN的重要病机；总之，DPN的基本病机是“脏腑阴阳气血亏虚，瘀血阻络”，瘀血阻络是其发生、发展的重要因素。

1.1.2 现代医家观点 瘀血既是DPN的重要致病因素又是日久不愈的病理产物，久病入络时，则耗伤气血，导致气虚血瘀的出现。若疼痛感明显，则为阳虚寒凝血瘀[6]。彭万年教授指出人体的各种功能表现均为阳气的功能表现，而脾肾阳虚则是DPN的病机根本，同时也是贯穿疾病全程的致病因素[7]。根据冯兴中教授的研究，本病的发病机制是一种动态演化，可划分为三期，早期为阴虚燥热、中期进展为气阴两虚、晚期为阴阳两虚[8]。其中，肝脾肾三脏功能失调是该病发生发展的主要原因，同时痰浊、瘀血等病理产物阻滞于络脉，导致络脉不畅，使该病进一步恶化。纵观上述诸种医家之论，DPN的病机本质在于本虚标实，本虚表现为消渴日久气阴两虚，阴损及阳，脾肾脏腑功能亏虚，气血阴阳失调；标实则为气滞、瘀血，虚瘀互结，脉络痹阻，形成痿痹。

1.2 中医对DPN的治疗

1.2.1 方药治疗 张嘉维等[9]发现，姜黄素可通过介导髓样细胞触发受体2、Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4），有效地抑制小胶质细胞的过度激活，从而减少炎症因子如白细胞介素（IL）-1β和IL-6等的分泌，以达到减轻炎症、缓解DPN神经痛的作用。黄芪桂枝五物汤可用于病机为“气虚为本、血瘀为标”的DPN患者，对DPN具有较好的疗效，可明显提高神经传导能力，降低血液黏稠度，改善血液循环，改善临床症状[10]。木丹颗粒能发挥益气活血、化瘀止痛的功效，具有改善微循环的药理作用，对治疗DPN有明显的效果[11]。为了观察桃红四物治疗DPN的治疗效果，张嘉豪等[12]选取对照组63例和中药组63例，两组均接受糖尿病基础治疗，然后对照组接受硫辛酸注射，中药组在对照组的基础上予患者桃红四物汤加减连续治疗3周，研究表明中药组对DPN患者的影响，是通过增加其神经传导速率，降低氧化损伤，达到缓解和增强临床效果的目的。

1.2.2 针刺治疗 针刺穴位对患者体内的各个脏腑经脉之气进行了调整，加快了各部位肢体血流循环速度。王修身教授创立了一穴双针，大大增加了刺激量，易于得气，李丽娟等[13]将其运用到DPN的治疗中，能显著降低多伦多临床系统评分，缓解临床症状，提高神经传导功能，无不良反应发生，甚至部分患者的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）得到明显下降，而该因子是一种强力的参与糖尿病神经病变的前炎症因子。牛亚涛等[14]将DPN的120例患者，分成两组，分别给予传统西医药物60例和给予传统西医联合针刺疗法60例，两组患者在临床疗效及疾病进展方面均有改善，但联合针刺组效果更佳，治疗DPN更安全。刘可佳等[15]通过检索各大数据库中关于针灸治疗DPN的文献，发现针灸治疗DPN的最佳腧穴配伍是足三里-胃脘下俞、足三里-三阴交。足三里为胃经合穴，能固护后天，具有补中益气、调和气血的作用。其上研究显示，针刺治疗使神经传导速度加快，促进神经细胞发育，减轻神经功能和肢体疼痛程度。

1.2.3 足浴熏洗治疗 中药熏洗疗法以中医的基础理论为依据，是将适当的药物进行配伍组方，利用组方中药物所产生的蒸气，对患者进行熏蒸，以达到治疗目的。郝东[16]选择98例DPN患者作为研究对象，观察中药熏洗治疗对DPN的临床疗效。将98例患者进行随机分组，分为对照组和治疗组，治疗组在对照组的基础上，同时采用中药熏蒸治疗，治疗组的神经传导速度显著优于对照组。故结果表明，中药熏洗治疗是一项有效临床治疗DPN的措施。姚丽琴[17]探讨中药足浴的有效性，将50例DPN住院患者随机分为甲、乙两组，其中甲组的25例患者接受神经节苷脂和甲钴胺治疗，乙组25例患者在甲组的基础上联合应用中药足浴，乙组运动、感觉传导速度改善质量均优于甲组。中药足浴、神经节苷脂及甲钴胺联合应用可提高DPN的疗效。

2 从西医角度探讨DPN

2.1 西医对DPN发病机制的认识

2.1.1 糖脂代谢紊乱 糖尿病患者在高糖代谢环境中，周围神经极易受到损害，因为高血糖会增加醛糖还原酶的活性，而醛糖还原酶是多元醇代谢途径中的一种关键还原酶，导致大量山梨醇和果糖等物质在神经元中积累，不能被完全利用和分解，从而引起细胞内渗透压升高，随之出现肿胀，嚴重时引起细胞变性和坏死[18]，从而进一步导致糖脂代谢紊乱，使血管内皮细胞功能障碍及神经微循环异常，最终导致血液凝固性增加，造成血管腔狭窄甚至阻塞，发生微循环障碍、神经缺血缺氧的损害和髓鞘的连续性被破坏[19]，从而进一步引起神经的损伤。

2.1.2 神经营养因子（NTF）缺乏 NTF负责维持神经元和神经纤维的功能，NTF缺乏会损害神经的生理功能及其自愈能力，其中脑源性NTF和胰岛素样神经生长因子均参与DPN的发生和发展，神经生长因子是属于神经系统最重要的生物活性分子，在神经元的发育、分化，维持正常功能方面有着极为关键的作用[20]。因此NTF缺乏也是诱发DPN的一个重要因素。

2.1.3 氧化应激 DPN与氧化应激（OS）反应关系密切，OS是由于人体衰老或者病变，导致了氧化与抗氧化能力之间的失衡，从而产生了过多的机体活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS及二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）能够激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径。PKC由丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG）共同构成，它不仅是神经因子信号传导的主要媒介，还参与血管内皮细胞的增殖、分化、凋亡、转化等生理过程，在生命活动中发挥着关键的调控作用[21]。DAG-PKC通路通过调控一氧化氮（NO）产生，引起外周血管功能障碍，进而促进DPN进展。

2.1.4 自身免疫性疾病 具有调节性T淋巴细胞亚群的细胞免疫机制在DPN的发病过程中发挥重要作用，它参与了免疫介导的炎症负向调控机制，使周围神经组织中CD8+T细胞浸润增加，对雪旺细胞有毒性，可诱导其细胞凋亡[22]。小胶质细胞占人脑中所有细胞的10%～15%，是抵抗病原体侵袭的第一道防线，通过识别、隔离和处理抗原产生先天性免疫应答，在中枢神经系统中，有两种功能作用不同的形态，当损伤因素刺激中枢神经系统微环境发生改变，可使小胶质细胞被激活并极化，并通过不断释放神经调节剂和神经肽，参与DPN的痛觉过敏，引起DPN[23]。

2.2 西医对DPN的治疗

2.2.1 纠正代谢紊乱 慢性高血糖是DPN发病的主要因素，糖化血红蛋白（HbA1c）是临床上常用的血糖指标，反映了患者3个月内的平均血糖，但它并不能完全代表血糖控制情况，在HbA1c水平相似的患者之间，血糖波动可能存在明显差异，且前瞻性研究表明，仅严格控制HbA1c并不能显著降低患者在随后六年中DPN的发生率[24]，而控制血糖波动可能是改善这一状况的关键所在。

2.2.2 营养神经 间充质干细胞（MSCs）通过改善周围神经修复，并上调NTF在链脲佐菌素诱导的DPN患者的mRNA表达水平来改善患者症状。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，主要参与神经髓鞘的修复及神经轴索的再生，能够调整神经细胞的代谢，改善神经递质的分泌，使损伤的神经得到修复，同时增强蛋氨酸合成酶的活性，从而抑制神经组织的异常传导，且加快神经传导的速度。另外，神经生长因子、神经生长素、神经营养肽、4-甲基苯酚等也用于治疗DPN[25]。在DPN中使用营养药物对神经病变的过程及其临床结果产生有利影响，不仅仅是缓解症状性疼痛。

2.2.3 抗氧化应激 活性氧导致膜脂过氧化、蛋白质硝化和DNA降解，与DPN的过程有关。因此抑制ROS生成或减轻其有害影响的方法可能是治疗DPN的一种有希望的策略。转录因子核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在调节细胞内氧化还原稳态中起到关键作用，通过与抗氧化反应元件（AEG）相互作用并随后诱导下游抗氧化酶的转录，保护细胞免受OS诱导的损伤，从而减少神经损伤[26]。MSCs是干细胞家族的重要成员，MSCs可通过调节细胞内钙离子的动态平衡，减少过量的ROS，用来提高细胞的存活率[27]。抗氧化剂和维生素等可抗氧化应激，例如，硫辛酸可以抑制脂质过氧化及保护血管内皮细胞，所以能够缓解氧自由基对神经组织的损伤。

2.2.4 对症镇痛 DPN的并发症有两种类型，分别是疼痛和感觉异常，其中最严重的是糖尿病周围神经病理性疼痛，发病率为10%～26%[28]。疼痛性DPN的治疗除了改善血糖控制和改善心血管危险因素外，还侧重于治疗疾病症状。更多三环类抗抑郁药、抗惊厥药和辣椒素应用于缓解症状，必要时应添加鸦片制剂。抗抑郁药和抗惊厥药是最常用的缓解DPN症状的药物。

2.2.5 外科治疗 近年来，随着外科技术的不断发展，包括肢体血运重建术、周围神经减压术及神经调控手术等新技术，为改善周围神经供血和缓解疼痛提供了新的思路[29]。周围神经减压术可以使神经松弛、使被卡压神经的解剖结构得到解除，包括腱膜、韧带和骨组织。神经电刺激是一种微创和可逆的神经调节技术，即在合理的参数范围内将电极植入到人体内，并产生电流，通过对神经传导进行干预，从而达到对疾病进行治疗的目的。

3 结语

本文目前对中医和西醫的DPN发病机制和治疗方法做一综述。DPN作为糖尿病常见的并发症，对患者的睡眠、情绪和身体功能产生负面影响，严重影响患者身心健康和生活质量，这也就意味着我们也面临着巨大的挑战，随着越来越多的临床研究发现，中医药的特色治疗发挥着突出的优势。如何将其充分与现代医学结合，发挥各自优势治疗DPN值得我们思考和研究。未来我们可进一步利用中西医治疗优势，不断提升临床研究质量，探索临床上效果好且不良反应小的治疗措施，为创制新药和中西医结合诊疗方案制定提供依据。

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