肠道菌群在老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少症中的机制探讨

马娇娇　夏晓黎　王亚锋　马艳萍　刘文慧

【摘要】 肌少症在老年慢性阻塞性肺疾病人群中患病率较高，与慢性阻塞性肺疾病密切相关。两者共存不仅损害患者身心健康，还增加了临床治疗的难度。现代医学对慢性阻塞性肺疾病合并肌少症的发病机制研究较少，临床治疗也以对症处理为主，以缓解症状、减少COPD急性发作次数为目的。对于老年慢性阻塞性肺疾病和肌少症临床共病之间可能存在内在联系，但目前对该合并症关注不足。随着生物技术的不断进步，肠道菌群的作用在许多慢性疾病的发病机制中越来越受到重视。有研究表明，老年慢性阻塞性肺疾病患者肠道菌群存在明显失衡，而肌少症的发生也与肠道菌群关系较为密切。本文通过探讨肠道菌群与老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少症之间的相互关系，分析肠道菌群的失衡可能是导致老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少症的关键因素之一，提出以微生态疗法调节肠道菌群失衡，可能成为临床防治老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少症的一种新途径。

【关键词】 老年 慢性阻塞性肺疾病 肌少症 肠道菌群

Study on the Mechanism of Intestinal Microflora in Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Sarcopenia/MA Jiaojiao， XIA Xiaoli， WANG Yafeng， MA Yanping， LIU Wenhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -162

[Abstract] Sarcopenia is high in the prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in the elderly， which is closely related to chronic obstructive pulmonary disease. The coexistence of the two not only harms the physical and mental health of patients， but also increases the difficulty of clinical treatment. Modern medicine has less pathogenic mechanisms for chronic obstructive pulmonary diseases and sarcopenia. Clinical treatment is mainly based on symptomatic treatment， with the purpose of alleviating symptoms and reducing COPD acute seizures. There may be an intrinsic relationship between chronic obstructive pulmonary disease and sarcopenia in the elderly， but insufficient attention has been paid to this comorbidity. With the continuous advancement of biotechnology， the role of intestinal flora has become increasingly valued in the pathogenesis of many chronic diseases. Studies have shown that the intestinal flora in patients with chronic obstructive pulmonary diseases has obvious imbalances， and the occurrence of sarcopenia is also closely related to the intestinal flora. By exploring the interaction between the intestinal flora and the chronic obstructive pulmonary disease of the elderly， the analysis of the imbalance of the intestinal flora may be one of the key factors that cause chronic obstructive pulmonary disease in the elderly. It is proposed to regulate the imbalance of intestinal flora with micro-ecological therapy， which may become a new way to clinical prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease and sarcopenia.

[Key words] Elderly Chronic obstructive pulmonary disease Sarcopenia Intestinal flora

慢性阻塞性肺疾病（COPD）簡称慢阻肺，是世界范围内一种常见但认识不足的疾病，其特征是气道炎症、小气道闭塞和肺泡破坏，导致呼吸道症状和肺功能受损[1-2]。其发病率随着年龄增长而增长，40岁以上人群发病率为13.6%[3]。COPD目前被视为一种全身性疾病，有多种共病。老年COPD患者由于疾病长期影响，导致营养缺乏及呼吸道症状，从而限制患者运动，使得肌力下降，肌肉逐渐萎缩甚至废用，最终促使肌肉减少症的发生。肌肉减少症简称肌少症，是一种与增龄相关骨骼肌质量和力量进行性下降和全身性运动功能减退为特征的综合征，是老年患者高发的慢性疾病。COPD合并肌少症严重影响老年患者身心健康，加大发生意外的风险，同时肌少症也是老年COPD患者发生不良结局的独立危险因素。目前临床治疗方面，以减轻呼吸道症状为主，而忽略COPD患者的肌肉质量、力量及功能情况，增加了老年COPD患者跌倒、骨折、死亡的风险。因此加强对老年COPD合并肌少症的研究显得尤为重要。肠道菌群失调与COPD的发生发展有关[4-5]，亦有研究表示，肌少症患者往往伴随着明显的肠道菌群失调[6-7]。肠道菌群失调可能是COPD合并肌少症的关键因素，深入探讨肠道菌群与COPD合并肌少症之间的内在联系具有重要临床意义。

1 COPD与肌少症概述

研究显示，全球COPD患者中60岁以上人群占27%。肌少症为老年COPD较为常见的肺外疾病，COPD合并肌少症的发生率，不同地区的研究各有不同[8]，一国外研究表示，稳定期COPD患者中肌少症的患病率为15%～55%[9]；一项荟萃分析显示，老年COPD合并肌少症的患病率会随着年龄与疾病严重程度的增加而增加[10]；研究发现，稳定期COPD患者中肌少症的患病率为健康人群的2倍。COPD患者的炎症反应不仅限于肺部，还伴有全身慢性炎症，全身炎症引发的蛋白质分解与合成代谢失衡是导致肌肉萎缩和肌肉力量下降的关键因素，而肌少症的发生进一步导致COPD患者呼吸肌功能减退[11]。年龄、维生素D缺乏、氧化应激等都是COPD和肌少症共有的危险因素[12-16]。两种疾病有众多关联因素，相互影响，造成恶性循环。

2 COPD、肌少症与肠道菌群相关性

肠道是人体最复杂、最主要的微生态系统，肠道菌群主要由（10～100）万亿微生物组成[17-18]，其与大家的身体建立了密切的共生关系，在维持健康、维生素合成、防止病原体定植和调节免疫反应等方面发挥重要作用[19]。随着生物技术的不断发展，肠道菌群与健康、疾病的关系及机制的研究逐渐增多。微生物的组成与多样性的变化不仅会直接影响定植器官，也会影响到远处的脏器或系统。肠道菌群失调与多种疾病相关，如肌少症、糖尿病及癌症等[20-22]。越来越多的证据表明，肠道菌群与呼吸系统健康和疾病密切相关，在COPD的发展中起着至关重要的作用[23-25]。因此，总结COPD合并肌少症在肠道菌群中的内在联系是有必要的。

2.1 COPD与肠道菌群

COPD的病因十分复杂，目前大多数COPD的发病机制涉及炎症因子和细菌或病毒感染有关，但确切病因及机制需要进一步研究。因胃肠道和呼吸道的上皮细胞都是从一个共同的胚胎结构发展而来的，两个黏膜部位的解剖结构和功能是具有相似性，因此，为研究二者之间的关系，肠-肺轴肠的概念逐渐被提出[26]。革兰阴性杆菌增加可加重肠道内毒素释放，引起间接肺损害，加速COPD进展[27]。一项实验研究发现，用COPD患者粪便移植入小鼠体内28 d后，小鼠出现肺炎率升高，提示肠道菌群的紊乱对宿主COPD的发生发展有着重要影响[28]。在COPD小鼠中添加鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌可防止气道炎症和肺损伤[29]。因此，维持肠道菌群及其代谢物稳定可能是管理肺部疾病患者的重要机制[30]。一项研究表明，对195例COPD患者进行研究，发现41例存在肠道菌群失衡，154例未出现肠道菌群失衡，尽管COPD与肠道菌群失调的机制尚未明确，但二者之间的密切相关性却不能忽略[31]。研究表明，对COPD患者与健康对照者粪便进行检测，发现COPD患者肠道菌群丰度明显低于健康人群，且在COPD急性加重期，莫拉菌属的相对丰度增加，但厚壁菌门的丰度降低[32]。因此肠道菌群的失衡与COPD发生关系密切，COPD的发展也可影响肠道菌群的失衡，肠道菌群可能是理解肠道和肺之间相互作用的关键，突出其作为生物标志物的潜力，并可能成为未来呼吸疾病防治的靶点。

2.2 肌少症与肠道菌群

肌少症是一种以肌肉质量和功能降低为特征的综合征，患者可表现为活动能力的下降甚至丧失，是老年患者生理功能逐渐减退的主要原因和表现，严重威胁着老年患者生活质量，据统计显示，肌少症在住院患者中的患病率可达35%[33-34]。目前肠道-肌肉轴的概念已被提出，但其因果关系尚不清楚[35]。众所周知，肌少症的特征是生长激素（GH）和胰島素样生长因子1（IGF-1）浓度的下降[36]。有证据表明，短链脂肪酸（SCFAs）可以促进全身IGF-1释放[37]；另外，研究发现，肠道微生物代谢物，吲哚基硫酸酯（IS）与肌肉质量和体力活动呈负相关，IS可通过提高炎症水平、氧化应激和肌肉线粒体损伤等途径加速肌肉萎缩[38]。3-亚麻酸有助于肌肉蛋白质合成，一项随机对照试验显示，给参与者补充α-亚麻酸后不仅降低了炎症细胞因子（肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）水平，还发现α-亚麻酸的摄入与老年妇女的肌肉力量和功能呈正相关[39]。因此，微生物可能通过降低营养物质的生物利用度、促进胰岛素抵抗、增加氧化应激及炎症反应对肌肉质量和功能产生不利影响。

综上所述，COPD或肌少症患者均存在不同的肠道菌群失调现象。目前有关COPD和肌少症患者肠道菌群的研究较少，但基于现有的研究可以发现COPD和肌少症的发生均与肠道菌群紊乱密切相关，二者在肠道菌群失调方面表现出某种相似性，即肠道菌群丰度及多样性下降，条件致病菌呈现优势状态，并且可能存在梭状芽孢杆菌增加。相关研究证实，给予COPD小鼠添加双歧杆菌，发现支气管肺泡灌洗液中的细胞数量减少，细胞因子和趋化因子之间趋向平衡，有利防止气道炎症和肺损伤[40]。双歧杆菌可将膳食纤维发酵成SCFAs，由于双歧杆菌的减少，产生SCFAs的基因表达减少，蛋白水解功能增强，利于肌少症的发生[41]。吸烟是COPD和肌少症患者共同的危险因素，与不吸烟者相比，吸烟者肠道菌群组成群落中梭状芽孢杆菌增加，厚壁菌门减少，其机制可能是香烟中的有毒气体引起机体氧化应激和免疫抑制及炎症反应有关[42]。因此，深入挖掘肠道菌群与COPD合并肌少症之间的联系，为COPD合并肌少症的基础研究和临床治疗带来新视角。

3 COPD合并肌少症发病机制与肠道菌群的关系

肌少症的病理变化主要为肌肉生物能代谢恶化，肌肉修复和再生机制缺陷，细胞凋亡和其他解剖和/或功能的改变，导致肌肉质量的降低，使患者活动明显受限[43-44]，与COPD并发不仅严重影响老年患者的日常生活，而且使得COPD患者呼吸肌受累，加重呼吸困难症状。目前对于COPD合并肌少症的研究较少，需要进一步研究和阐释，就目前的研究而言，肠道菌群与COPD合并肌少症主要有以下4种机制。

3.1 炎症反应机制

COPD患者炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素1（IL-1）和白细胞介素6（IL-6）等水平较正常人明显升高[45]，而且这些炎症细胞因子已被证明可刺激肌肉蛋白质降解，抑制蛋白质合成[46-48]。最近，也有研究表明，COPD合并肌少症与全身炎症水平密切有关[49]。一项研究发现，给予健康的老年人服用含有鼠李糖乳杆菌CG和可溶性玉米纤维会导致肠道菌群发生良好的变化，并减少慢性炎症反应[50]；另外，研究认为，SCFAs是一种有效的抗炎分子，在肠道双歧杆菌的减少的情况下，可降低免疫细胞的趋化性和黏附性，同时增加抗炎细胞因子的释放并诱导凋亡[51]；肠道代谢产物丁酸酯可通过抗炎作用和激活调控通路，减少炎症的产生，对骨骼肌有显著影响[52]。上述研究表明肠道菌群与机体炎症反应息息相关，菌群失调引起炎症反应可诱导COPD和肌少症的发生。

3.2 衰老机制

年龄的增长是COPD与肌少症共同的危险因素，氧化应激在老年人的病因学中起着重要作用，具体来说，蛋白质羰基化被证明是修饰参与肌肉收缩性能的关键酶[53]，而且氧化应激水平与COPD患者的第一秒呼气容积（FEV1）、第一秒呼气容积与肺活量的比值（FEV1/FVC）和肺对一氧化碳（CO）的扩散能力有显著和独立的关联[54]。衰老过程中线粒体融合的增加导致巨大的线粒体生物能量低下，产生更多活性氧，更容易引发细胞凋亡，导致骨骼肌萎缩[55]，因此，衰老与COPD合并肌少症关系密切。随着年增长，机体各项功能开始下降，肠道通透性也逐渐增加，屏障功能受损，容易导致宿主全身炎症。Sirt1是sirtuin蛋白家族的一员，对氧化反应起负调控作用，研究发现，氧化应激诱导衰老内皮细胞中Sirt1的表达及其下游靶蛋白FoxO3a的核转运降低，它意味着老龄细胞对氧化应激的抵抗能力较弱，易导致氧化-抗氧化失衡[56]。由此可知，衰老易导致肠道屏障受损，通过多种途径导致炎症反应、氧化应激反应及线粒体受损，导致COPD和肌少症发生。

3.3 免疫机制

免疫反应在COPD的发病机制中不容忽视，巨噬细胞在COPD中发挥非常重要的作用[57]。当肠道菌群失衡时，肠道菌群最重要的代谢物—SCFAs就会减少，这激活了SCFAs/GPR43/NLRP3信号通路，该信号通路在肠黏膜免疫过程中起关键作用。SCFAs与肠上皮细胞中的游离脂肪酸受体GPR43结合，从而激活NLRP3炎性小体，触发机体的抗致病性免疫炎症反应，损害了呼吸道黏膜的免疫功能[58]。目前，研究認为免疫反应失调在肌少症疾病进程中发挥了重要作用，其通过炎症因子，导致蛋白质的合成障碍。氨基酸是合成免疫蛋白所必需的，在免疫系统中发挥多种作用[59-60]。消化酶释放的水解物或生物活性肽具有抗氧化活性，增加NK细胞的杀伤活性，增加巨噬细胞的吞噬活性，增加淋巴细胞群的规模，抗体和细胞因子的产生[61]。对猪和果蝇黑腹果蝇的研究表明，高膳食蛋白质摄入对肠道细胞和体液免疫有积极影响，与增加抗菌肽的表达有关[62]。另一方面，蛋白质含量的减少和相应氨基酸的减少会引起内质网应激，从而导致分泌促炎细胞因子的T细胞的激活[63]。任何原因引起肠道菌群的代谢产物利用或吸收障碍，也将会导致免疫系统失调，对COPD和肌少症产生不利影响。

3.4 营养缺乏机制

慢性COPD患者因缺氧、胃肠淤血，以及心功能减退、疾病消耗等因素，出现食欲减退，能量摄入不足，引起营养不良。营养不良的COPD患者肺功能呈下降趋势，其肺弥散能力减退，运动耐受力降低[64]，同时加速蛋白质分解[65]。一些维生素能够发挥有效的抗炎和抗氧化作用，它们可能在COPD的进展中起到保护作用，关于维生素D与肠道菌群的关系，最近的一项研究表明，在青春期女孩中补充高维生素D（即9周剂量50 000 IU）会导致厚壁菌门、双歧杆菌门、肠球菌门的增加，拟杆菌门和乳杆菌的减少[66]；丁酸酯已被证明对骨骼肌有最显著的影响，丁酸酯可能通过抗炎作用和激活调控通路，有助于防止肌肉损失和维持肌肉质量，从而增加ATP的产生和抑制肌肉蛋白分解代谢和凋亡[67-68]；色氨酸有助于刺激肌肉细胞中IGF-1/p70s6k/mTOR通路，促进肌原纤维合成；研究发现，在体重较轻或肌肉质量不足的COPD患者中，血浆氨基酸会减少[69-70]。总的来说，紊乱的肠道微生物群会减少蛋白质、维生素等吸收性和利用性，最终导致肌肉萎缩，引发肌少症。

4 总结

COPD作为老年人易患的慢性疾病之一，在我国有较高的发病率和死亡率，目前对于该疾病，临床只能采取对症治疗为主，辅助以健康教育和呼吸康复等治疗。长期卧床和呼吸道症状，使患者的日常生活严重受到影响，运动量的减少，肌肉日益萎缩，促使不少老年COPD患者并发肌少症。两者疾病共同作用于人体，不仅加重了患者疾病的复杂程度，也加大了治疗的难度和时间。目前对于该合并症研究较少，对症治疗是临床上采取的主要方式。COPD患者肠道菌群丰度显著低于健康人群，条件致病菌呈现优势状态，厚壁菌门与双歧杆菌减少，梭状芽孢杆菌增加，在COPD急性加重期，莫拉菌属的相对丰度增加，但厚壁菌门的丰度降低。肠道菌群长期受到COPD的影响，进而通过炎症反应、免疫反应、衰老机制、营养缺乏等途径影响蛋白质合成与分解失衡，促使肌少症的发生。所以，肠道菌群的紊乱在COPD合并肌少症中有非常重要的作用，在肠道菌群中寻找治疗COPD合并肌少症的靶点，将会成为更有意义的研究。

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