新型冠状病毒感染相关急性肌肉减少症的研究进展

张启慧　张凯思　马金栋　陈强谱

【摘要】 新型冠状病毒感染（COVID-19）可造成骨骼肌质量和功能的改变，导致急性肌肉减少症的发生。急性肌肉减少症对COVID-19的治疗和康复也会产生不利影响，它们之间可形成恶性循环。在COVID-19治疗过程中及早发现急性肌肉减少症并进行有效的干预，是阻断这种恶性循环的关键。本文就COVID-19相关急性肌肉减少症的病因和机制、不良影响、评估和诊断手段、预防和治疗措施进行综述。

【关键词】 新型冠状病毒感染 肌肉减少症 营养干预 肠道菌群

Advances Progress in Acute Sarcopenia Associated with Corona Virus Disease 2019/ZHANG Qihui， ZHANG Kaisi， MA Jindong， CHEN Qiangpu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -171

[Abstract] Corona virus disease 2019 （COVID-19） can cause changes in the quality and function of skeletal muscle， leading to the occurrence of acute sarcopenia. Acute sarcopenia will also have an adverse effect on the treatment and rehabilitation of COVID-19， and a vicious circle can be formed between them. Early detection and effective intervention of acute sarcopenia during the treatment of COVID-19 is the key to block this vicious cycle. This article reviews the etiology and mechanism， adverse effects， evaluation and diagnostic methods， prevention and treatment of COVID-19-associated acute sarcopenia.

[Key words] Corona virus disease 2019 Acute sarcopenia Nutritional intervention Intestinal flora

新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）作为一种以全身炎症反应和高分解代谢为特征的感染性疾病，可对机体多种组织器官造成危害。近来研究发现，COVID-19可造成骨骼肌质量和功能的改变，导致急性肌肉减少症的发生[1]。重症COVID-19患者在重症监护室（ICU）住院10 d后，股直肌横截面积减少30%，股四头肌前部厚度减少近20%[2]。COVID-19住院患者康复后，有75%～85%的患者出现膝伸肌和臂屈肌无力[3]。

急性肌肉减少症对COVID-19的治疗也会产生不良影响，它们之间可形成恶性循环。在COVID-19治疗过程中及早发现急性肌肉减少症并进行有效的干预，是阻断这种恶性循环的关键。本文结合最新文献，就COVID-19相关急性肌肉减少症的发生原因和机制、不良影响、评估和诊断手段、预防和治疗措施进行综述。

1 病因和机制

1.1 肌肉组织学和代谢的改变

重症COVID-19患者在住院期间容易发生危重症肌病，主要特征是肌肉丢失。危重症肌病没有明显的临床表现，但肌肉的结构和代谢可发生改变。组织学上，可发现肌纤维细胞坏死伴巨噬细胞浸润、肌纤维萎缩、再生、肌动蛋白超微结构破坏和肌球蛋白丢失，这些改变与重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）引起的肌肉变化相似。重症COVID-19患者血肌酸激酶水平明显升高，可达到横纹肌溶解症的水平，表明骨骼肌存在快速分解[4]。研究发现，约40%的ICU患者出现神经肌肉并发症，包括肌膜兴奋性降低、复合肌肉动作电位持续时间延长、运动传导速度减慢、轴突变性等，直接影响骨骼肌的激活，导致肌肉无力[5]。

1.2 缺乏运动和锻炼

COVID-19患者常有肌肉乏力和疼痛症状，导致活动能力下降；同时隔离措施限制了外出活动，机体活动量明显减少。Kortebein等[6]研究发现，健康老年人强制不动10 d，下肢瘦体重减少6.3%，相应的等速力减少15.6%，爬楼梯力减少14%，最大摄氧量降低2%。

另外，急性疾病、复杂手术、严重创伤的患者在ICU住院期间可出现ICU获得性肌无力（intensive care unit acquired weakness，ICUAW）[7]。一项研究发现，急性肺损伤患者和其他危重疾病的幸存者通常会出现严重的肌肉萎缩，住院期间体重可减少18%，而卧床时间是ICU出院后衰弱症发生的唯一相关因素[8]。

1.3 饮食与营养不足

能量不足和营养素缺乏是肌肉减少癥发生的重要因素。COVID-19使机体分解代谢增强、合成代谢受阻，导致营养需求增加，同时进食量减少不能满足需求，导致营养不足。味觉或嗅觉障碍是COVID-19公认的常见症状[9]。感染后1个月内，30%的病例有嗅觉功能障碍，20%的病例有味觉功能异常，另外干口症、吞咽困难、肝功能障碍等问题都可导致食物摄入量减少[1]。重症COVID-19患者常需要气管插管和有创通气，拔管后有62%的患者出现吞咽困难，从而影响进食[10]。

另外，隔离措施和社交距离使人们对饮食质量和食物选择有变化。饮食结构更不健康，如更多地依赖罐头食品，过多摄入面粉类食品，蔬菜、鱼类摄入减少，吃零食增多[1]。

总之，COVID-19患者饮食量减少，饮食结构不合理，热量、蛋白质、维生素等均会出现摄入不足的情况，从而影响到肌肉的合成。

1.4 炎症反应

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）可通过其刺突结构与宿主细胞血管紧张素转换酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）相互作用介导感染，而骨骼肌组织ACE2表达显著[11]。COVID-19引起的炎症反应，特别是重症感染时，白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子显著增多[12]。老年COVID-19患者中炎症因子水平增高可能会影响身体组织结构的急性变化，特别是骨骼肌的数量、结构和功能改变，引起肌肉减少症[1]。

IL-6升高可破坏骨骼肌线粒体功能，影响无瘤小鼠的肌肉代谢，并通过直接激活骨骼肌糖蛋白130（glycoprotein 130，GP130）诱导疲劳，降低线粒体含量[13]。TNF-α可损害骨骼肌和心肌蛋白合成，降低肌肉中起始因子eIF-2B的活性，从而降低信使核糖核酸的翻译效率，对肌肉蛋白质的合成产生负面影响[14]。

1.5 药物作用

目前用于治疗COVID-19的一些药物可能与骨骼肌有相互作用。糖皮质激素可以调节炎症介导的肺损伤，从而减少呼吸衰竭的发生，因此在合并严重肺损伤的SARS或COVID-19患者中有一定的应用价值[15]。地塞米松治疗可增加转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体的活性和表达，调控骨骼肌中叉头框蛋白O1的表达，增加了蛋白降解和肌肉萎缩[16]。瑞德西韦和新鲜冷冻血浆对骨骼肌结构或功能的影响目前尚不清楚。

1.6 肠道菌群失调

COVID-19可影响肠道微生物群变化。一项对香港15例COVID-19患者的研究显示，粪便微生物群的改变与粪便中SARS-CoV-2的水平和COVID-19的严重程度有关[17]。肠道微生物群与肺部之间可通过“肠-肺轴”的相互作用影响肺部，肠道菌群来源的信号也可以调节免疫细胞的促炎和抗炎反应，从而影响机体对各种疾病的易感性[18]。肠道微生物群被认为是各种生理作用的调节剂，影响范围从免疫系统到新陈代谢、心血管系统、中枢神经系统，再到具有肌肉功能的身体成分。

肠道和肌肉也可通过“肠道-肌肉轴”相互作用[19]。肠道菌群可以从炎症和免疫、物质和能量代谢、内分泌与胰岛素敏感性等方面影响肌肉质量和肌肉功能。肠道微生物群通过产生胰岛素样生长因子1影响骨骼肌中的线粒体水平；肠道微生物群可以通过影响肌动蛋白和脂肪因子的代谢影响骨骼肌。

2 急性肌肉减少症的危害

COVID-19合并急性肌肉减少症可对机体造成二次伤害，使患者并发症增加，住院时间延长，康复时间增加。骨骼肌减少与膈肌厚度降低有关。住院患者膈肌厚度的急性下降可引起呼吸衰竭，危重患者需延长机械通气时间[20]。

急性肌肉减少症对COVID-19的康复也有影响，更易发生COVID-19后综合征，表现为呼吸困难、疲乏无力、锻炼不耐受等。一项研究显示87.4%的患者至少有一种症状延伸到COVID-19后阶段，这些症状中的大多数包括呼吸困难或疲劳，只有12.6%的患者没有任何症状[21]。骨骼肌减少可能会增加发展为慢性骨骼肌减少症的风险。研究显示，急性肌肉减少症患者的住院时间更长，感染风险更高，与胃癌、肝癌等多种癌症的预后显著相关，也显著增加了消化道肿瘤患者术后多种并发症的发生风险[22]。

3 急性肌肉减少症的筛查及诊断

2018年，欧洲老年肌肉减少症工作组2（European working group on sarcopenia in older people 2，EWGSOP2）定义肌肉减少症持续时间少于6个月为急性肌肉减少症[23]。COVID-19流行期间，由于医疗资源的限制和社会隔离措施的实施，可以通过SARC-F问卷来筛查高危人群，从力量、行走、起身、爬楼梯、跌倒五方面来评估肌肉的状况[12]。

评估和診断肌肉减少症应从肌肉力量、肌肉质量、躯体功能三个方面来进行。EWGSOP 2的诊断标准是：（1）仅有肌肉力量减小，则可能是肌肉减少症；（2）若同时有肌肉力量减小和肌肉质量减少，则可诊断肌肉减少症；（3）若同时有肌肉力量减小、肌肉质量减少和躯体功能障碍，则是严重的肌肉减少症[23]。

3.1 肌肉质量评估

肌肉质量测定可选用四肢肌肉指数为指标，EWGSOP2建议阑尾骨骼肌质量ASM/身高2其中男性<7.0 kg/m2、女性<5.5 kg/m2可诊断肌肉减少症[23]。

电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是检测肌肉质量的金标准。CT可以有效地评估重症COVID-19患者住院期间的肌肉变化，预测危重病人的死亡率，但其缺点是辐射风险较高，MRI具有CT的优点，且无放射损害，CT和MRI相对昂贵，存在技术困难和空间要求，没有诊断肌肉减少症的临界值。超声检查具有安全无创、经济、可重复的优点，可用于危重COVID-19患者的反复床旁检查，但不足之处是测量缺乏标准化，会产生一定的偏倚。另外，双能X线扫描法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、生物电阻抗法（bioelectrical impedance analysis， BIA）及总体钾法也可用于评估肌肉减少症[24]。

胸部CT是评估COVID-19患者肺部病变的重要工具，也可评估肌肉质量。测量第四胸椎水平的背部和胸肌横截面积（skeletal muscle area， SMA）（cm2）可替代评估第三腰椎水平的骨骼肌质量[25]。Ufuk等[26]研究发现，测量SMA计算出胸肌指数[胸肌指数=SMA/患者身高2（m2）]，可预测COVID-19患者的住院时间、插管和死亡率。

3.2 肌肉力量和躯体功能评估

检测肌肉力量常采用测量优势手握力为指标。握力可以有效预测老年人及中青年人的残疾、发病率和死亡率。握力和躯体功能指标（例如步速）可作为廉价快速的方法用于识别COVID-19流行期间高风险体弱人群的肌肉减少症[27]。男性握力<27 kg，女性握力<16 kg应怀疑存在肌肉减少症[23]。

躯体功能降低可采用步速测量、简易体能状况测试（short physical performance battery，SPPB）、计时起走测试（timed up and go test，TUG）、400米步行测试为指标，诊断肌肉减少症的临界值为：步速≤0.8 m/s、SPPB≤8分、TUG≥20 s和400米步行测试不能完成或≥6 min[23]。

肌电图也可评估肌肉的功能，评价神经肌肉传输、运动单位和肌细胞的去神经程度及肌肉脂肪沉积水肿情况[28]。

3.3 生物标志物评估

D3-肌酸可作为肌肉减少症的生物标志物。有研究认为，此方法测量功能性肌肉的质量比DEXA评估法更加准确[29]。正在探索的可以用来诊断肌肉减少症的生物标志物还有很多，如TNF-α、Ⅲ型前胶原n端肽、集聚蛋白C末端片段、脱氢表雄酮、转化生长因子-β等[30]。衰老的表观遗传生物标志物也可能在评估老年人的肌力及调整各种治疗策略上发挥作用[31]。

尽管生物标志物种类繁多，但单一的生物标记物跟踪及诊断肌肉减少症可能并不可靠，因此开发一组互补的多元/多维生物标志物来辅助诊断是一种可行的模式。

4 急性肌肉减少症的干预

4.1 营养干预

COVID-19患者营养不良的发生率高达42%，治疗期间应给予足够的热量摄入和高蛋白质摄入[32]。对于危重患者，可补充富含亮氨酸的乳清蛋白和维生素D。我国对肌肉减少症患者维生素D的补充剂量推荐为15～20 μg/d（600～800 U/d），危重期患者，每日应提供1.3 g/kg蛋白质[33-34]。口服饮食不能达到能量目标时可使用口服营养补充剂（oral nutritional supplement，ONS）满足患者的营养需求，每天应提供至少400千卡、包含蛋白质至少30 g的ONS，并至少持续1个月，当口服营养不能满足其营养需求时，应给予肠内营养[34]。

4.2 运动疗法

运动疗法被认为是治疗肌肉减少症的基石。研究表明，肌肉抗阻训练对神经肌肉系统有积极的影响，可以通过提高肌肉对胰岛素或氨基酸的敏感性来增强肌肉蛋白质的合成[12]。

对于COVID-19重症患者，特别是重症监护患者，应以轻微、量化的方式进行运动，并逐渐将运动量增加到适当水平。研究表明，COVID-19患者ICU出院后每天30 min的综合运动锻炼（包括阻力、耐力和平衡训练等）对防治急性肌肉减少症有明显效果[35]。

4.3 药物治疗

目前国内外尚无特异性治疗肌肉减少症的药物，可供选择的药物主要有促肌肉蛋白合成激素和调节蛋白质代谢两方面，如睾酮、生长激素等。一项对老年男性服用睾酮的研究表明，与安慰剂相比，服用睾酮三年可显著提高爬楼梯能力[36]。生长激素分泌减少可能导致肌肉质量、力量和功能异常。生长激素促分泌素（growth hormone secretagogues，GHS）可以增加肌肉质量和身体机能，一项对老年人的随机对照试验结果显示，对有机能下降风险的健康老年人，口服GHS可改善身体成分和身体功能[37]。

4.4 心理治疗

研究表示，COVID-19居家隔离政策的实施，可使老年人群体孤独感增加[38]。认知训练和增强活动可激活大脑补偿机制，以应对生理和病理的神经退化过程。传统的认知训练包括纸笔练习、视觉空间练习、注意力练习等。COVID-19流行期间，可利用家庭認知康复软件，根据患者特点远程提供康复服务[39]。

5 小结

重症COVID-19患者导致急性肌肉减少症是多种因素相互作用的结果。会对COVID-19的治疗、病程及预后产生不利影响。COVID-19治疗过程中，应关注急性肌肉减少症问题，及时识别、筛查和诊断，并尽早进行营养、运动、药物、心理等多模式干预。未来应加强COVID-19相关急性肌肉减少症的机制研究，追踪新冠治愈和康复患者肌肉减少症转归及对健康的影响，探索COVID-19相关急性肌肉减少症更有效的干预措施。

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